沈阳药科大学王立辉团队通过巴豆酰化激活表观遗传重编程克服了肺癌患者对EGFR-TKI治疗的耐药性

组蛋白的翻译后修饰在细胞过程（包括基因表达与肿瘤发生）中发挥着关键作用。然而，新发现的赖氨酸酰化修饰在癌症治疗中的调控机制及功能后果仍有待阐明。

2025 年 9 月 30 日，沈阳药科大学王立辉独立通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Activation of epigenetic reprogramming via crotonylation overcomes resistance to EGFR-TKI therapy in lung cancer”的研究论文。该研究建立了多种对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的临床前肿瘤模型，并聚焦于组蛋白赖氨酸巴豆酰化，因其相较于其他酰化修饰表现出更显著的变化。

随后，作者鉴定出短链酰基辅酶A合成酶家族成员2是导致耐药相关巴豆酰化水平下降的关键调控因子。进一步的整合性巴豆酰化组学、转录组学及表观基因组学分析，结合基因操纵实验，揭示表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药源于HNF1A的转录抑制与PI3K/AKT信号通路的激活，这一过程受到组蛋白H3赖氨酸56巴豆酰化水平下调的调控。重要的是，通过药理学筛选，作者鉴定出一种组蛋白去巴豆酰酶抑制剂，该抑制剂通过在体外和体内多种模型中选择性上调组蛋白赖氨酸巴豆酰化水平、激活表观遗传重编程，从而增强了对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。总之，作者的研究揭示了一种此前未被认识的、由巴豆酰化驱动的表观遗传机制，该机制参与了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的形成，凸显了调控巴豆酰化作为增强表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肺癌中疗效的新型治疗策略的潜力。