沈阳药科大学王立辉团队通过巴豆酰化激活表观遗传重编程克服了肺癌患者对EGFR-TKI治疗的耐药性

2025-10-15

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iNature

组蛋白的翻译后修饰在细胞过程（包括基因表达与肿瘤发生）中发挥着关键作用。然而，新发现的赖氨酸酰化修饰在癌症治疗中的调控机制及功能后果仍有待阐明。

2025 年 9 月 30 日，沈阳药科大学王立辉独立通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Activation of epigenetic reprogramming via crotonylation overcomes resistance to EGFR-TKI therapy in lung cancer”的研究论文。该研究建立了多种对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的临床前肿瘤模型，并聚焦于组蛋白赖氨酸巴豆酰化，因其相较于其他酰化修饰表现出更显著的变化。

随后，作者鉴定出短链酰基辅酶A合成酶家族成员2是导致耐药相关巴豆酰化水平下降的关键调控因子。进一步的整合性巴豆酰化组学、转录组学及表观基因组学分析，结合基因操纵实验，揭示表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药源于HNF1A的转录抑制与PI3K/AKT信号通路的激活，这一过程受到组蛋白H3赖氨酸56巴豆酰化水平下调的调控。重要的是，通过药理学筛选，作者鉴定出一种组蛋白去巴豆酰酶抑制剂，该抑制剂通过在体外和体内多种模型中选择性上调组蛋白赖氨酸巴豆酰化水平、激活表观遗传重编程，从而增强了对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。总之，作者的研究揭示了一种此前未被认识的、由巴豆酰化驱动的表观遗传机制，该机制参与了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的形成，凸显了调控巴豆酰化作为增强表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肺癌中疗效的新型治疗策略的潜力。

以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）为代表的靶向治疗已成为现代肿瘤学的前沿领域，推动了精准医疗的革命性发展。尽管这类药物初期疗效显著，但其长期有效性常因获得性耐药而受限。耐药机制不仅涉及遗传学改变，还包括日益受到关注的非遗传性机制，如表观遗传重编程。鉴于其可逆性特点，表观遗传修饰因子成为克服EGFR-TKI耐药的重要治疗靶点，特别是在缺乏明确耐药驱动突变的肿瘤中。

最新研究表明，蛋白质（尤其是组蛋白）的翻译后修饰（PTMs）通过引入共价化学基团，显著增加了蛋白质结构与功能的多样性，从而调控生物体发育、分化、细胞凋亡及炎症等关键生物学过程。随着质谱技术和生物化学方法的进展，科研人员发现了组蛋白上多种新型赖氨酸酰化修饰，包括巴豆酰化、丙二酰化、琥珀酰化和乳酸酰化等。这些修饰在烃链长度、疏水性及电荷特性方面与乙酰化存在差异，因而对染色质产生独特的结构与功能影响。然而，这些修饰在疾病（特别是肿瘤进展和治疗耐药）中的具体作用机制尚不明确。

模式机理图（图片源自PNAS）

本研究发现，在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，细胞内pH（pHi）失调诱导酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）表达下调，进而降低巴豆酰辅酶A浓度，导致组蛋白赖氨酸巴豆酰化（Kcr）水平下降，其中组蛋白H3第56位赖氨酸巴豆酰化（H3K56cr）尤为显著。H3K56cr的减少重塑了染色质结构，进而抑制HNF1A转录并激活致癌性PI3K/AKT信号通路。在临床前模型中，通过使用特异性组蛋白去巴豆酰化抑制剂恢复组蛋白Kcr水平，可增强EGFR-TKI敏感性并逆转耐药性。本研究显著拓展了作者对组蛋白Kcr在癌细胞中特异性调控作用的理解，为通过靶向表观遗传调控逆转抗癌药物耐药提供了新视角。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2509255122

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