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脑膜淋巴管（MLVs）已被证实与多种神经系统疾病相关，例如创伤性脑损伤（TBI）、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、多发性硬化以及脑肿瘤。脑膜淋巴管的损伤会加剧上述疾病的病理进展，并显著削弱治疗效果。因此，针对受损脑膜淋巴管的靶向修复已成为治疗此类中枢神经系统（CNS）疾病的一项创新策略。
2025 年 10 月 1 日，苏州大学李桢独立通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Ultrasmall inorganic nanoparticles repair damaged meningeal lymphatic vessels to boost Parkinson’s disease therapy”的研究论文。该研究发现，无机Cu₂₋ₓSe纳米颗粒能够修复受损的脑膜淋巴管，恢复其结构与功能。
此类纳米颗粒不仅促进淋巴管的生长发育，还可增强受损脑膜淋巴管的引流能力，从而促进免疫细胞和大分子物质经由该途径转运。与传统的脑膜淋巴管修复方式（手段）不同，本研究首次揭示了无机纳米颗粒可刺激VEGF-C及其受体VEGFR3的表达，进而促进脑膜淋巴管结构与功能的恢复。Cu₂₋ₓSe纳米颗粒介导的脑膜淋巴管引流功能增强，显著缓解了由预制纤维（PFFs）诱导的小鼠帕金森病症状。综上所述，本研究结果表明无机纳米颗粒能够像VEGF-C一样促进脑膜淋巴管的生长发育，为修复受损脑膜淋巴管、提升中枢神经系统疾病治疗效果提供了一种经济有效的创新策略。
近年来，脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels, MLVs）在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中的关键作用被逐步揭示。早期研究认为，大脑缺乏经典的淋巴引流系统，并具有“免疫豁免”特性。然而，Louveau 等人在 2015 年发现脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）可通过新的途径流入颈部淋巴结，揭示了脑膜中存在一套独特的淋巴管网络，能够将脑膜和脑脊液中的大分子物质引流至深颈淋巴结（deep cervical lymph nodes, dCLNs）。这种 MLVs 与 dCLNs 之间的物理连接可通过伊文思蓝或荧光染料可视化。此外，在脑膜内还观察到大量免疫细胞。除小鼠外，后续研究也在人体和非人灵长类动物中证实了 MLVs 的存在。脑膜作为脑免疫的第一道防线，在监测颅内免疫、外周免疫细胞输送以及免疫细胞向颈部淋巴结的引流中起关键作用，这一过程依赖于 C-C 趋化因子受体 7（CCR7）和其配体 C-C 趋化因子配体 21（CCL21）。MLVs 的缺失会降低 LYVE1 表达，从而阻碍脑脊液中代谢产物的排出和免疫细胞的迁移，进而减弱脑内的反应性 T 细胞炎症。这些发现强调了脑膜与脑及外周免疫反应间相互作用的重要性。MLVs 分布于多个脑区，包括颅背部、筛板、基底层及小脑延髓池。自其解剖学结构被发现以来，研究者对其在 CNS 中的功能进行了广泛探索。研究显示，MLVs 可影响多种中枢神经系统疾病的进展，增强其功能有助于改善脑内废物清除并减轻神经炎症。MLVs 的损伤会阻碍创伤性脑损伤（TBI）的恢复，同时其结构完整性会随年龄增长而退化，并与神经退行性疾病的进展密切相关。脑膜淋巴系统的破坏会进一步加剧这些疾病的病理进展。例如，在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）小鼠中，脑膜淋巴系统显著影响 Tau 蛋白和 β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除效率。除 AD 外，帕金森病（Parkinson’s disease, PD）也是老年人中常见的神经退行性疾病。阻断脑膜淋巴循环会增加 PD 小鼠中的 α-突触核蛋白（α-syn）病理沉积，近期临床研究也在 PD 患者中证实了这一现象。PD 与 MLVs 的损伤和功能障碍密切相关，这种异常会加重 α-syn 病理改变，并导致运动及认知功能障碍。这些研究提示，重塑脑膜淋巴网络并增强 MLVs 功能可能为中枢神经系统疾病提供新的治疗策略。
脑膜淋巴内皮细胞通常呈现出 Prox1/VEGFR3/LYVE1 表型，其中血管内皮生长因子受体 3（VEGFR3）与血管内皮生长因子 C（VEGF-C）结合可促进淋巴管的生长与发育，这一信号通路对于 MLVs 的形成至关重要。VEGF-C 或 VEGFR3 的缺失会导致显著的淋巴管发育缺陷。因此，通过调控 VEGF-C/VEGFR3 信号通路来重塑脑膜淋巴网络，已被用于 CNS 疾病治疗研究。例如，注射表达 VEGF-C 的 AAV 病毒可有效促进 MLVs 生长，并增强脑脊液向颈部淋巴结的引流。类似地，外源性 VEGF-C 给药可增强 MLVs 功能，并提高胶质母细胞瘤免疫治疗的疗效。此外，物理性非接触多感官刺激可促进 MLVs 扩张和脑脊液流动，从而加速脑内淀粉样蛋白清除。近红外照射可改善脑膜淋巴内皮细胞的线粒体代谢和一氧化氮（NO）表达，调节淋巴引流，降低老龄及 AD 小鼠脑内的淀粉样蛋白水平，缓解神经元损伤，减缓病理进展，并改善认知功能。同时，冰片（borneol）也被报道能通过上调 FOXC2、VEGF-C 和 LYVE1 的表达，促进淋巴生成，改善淋巴管通透性和内径，从而增强脑膜中大分子物质向颈部淋巴结的引流。然而，目前尚无关于利用无机纳米材料修复受损 MLVs 的报道。本研究首次报道了通过聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone, PVP）功能化的超小铜硒化物（Cu₂₋ₓSe）纳米颗粒（CSPVP）修复受损脑膜淋巴管的策略。这些无机纳米颗粒可沿淋巴管运输，调控 MLVs 的发育与功能，并增强脑脊液的淋巴引流。其作用机制涉及 VEGF-C/VEGFR3 信号通路的激活，并以钙依赖性方式启动下游分子和转录反应。重要的是，作者在 PFFs 诱导的 PD 小鼠模型中应用 CSPVP 纳米颗粒修复受损 MLVs，显著改善了运动协调障碍和记忆功能缺陷。治疗同时显著增强了脑膜淋巴引流，降低了脑内 α-syn 蛋白水平，并减少了脑脊液中的 α-syn 含量，从而缓解了 PD 小鼠的运动和认知障碍。综上所述，本研究证明了先进的无机纳米颗粒在修复受损脑膜淋巴管、增强脑脊液引流及改善中枢神经系统疾病治疗中的巨大潜力。https://doi.org/10.1073/pnas.2503434122
2025-10-15
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