上海交通大学赵敬坤/陆爱国/宗雅萍发现驱动结直肠癌肝转移的调控新机制

转移是导致癌症患者死亡的主要因素。在转移过程中，播散性肿瘤细胞（DTCs）在远端器官的定殖需要合适的肿瘤细胞群和合适的微环境，这是一个“低效”的过程。在血液中，DTCs进入细胞周期阻滞状态，也称为休眠状态，以维持其生存并逃避免疫监视。为了在远处器官中作为成像上可见的病变再生和增殖，DTCs必须退出这种休眠状态。肿瘤细胞的定植与DTCs、免疫细胞和基质细胞在转移前生态位（PMN）中的相互作用有关。

在肿瘤转移之前，浸润性中性粒细胞在远处器官中出现，以响应肿瘤及其衍生的细胞因子。在转移前肺微环境中，中性粒细胞被HSP70募集，HSP70是一种由肿瘤细胞分泌的可溶性介质，可诱导CXCR2依赖性趋化因子并促进肺转移的进展。低密度中性粒细胞（LDNs）是中性粒细胞的一个特殊亚群，其密度与单核细胞相似。酒精性肝炎患者具有独特的LDN群体，由高密度中性粒细胞产生，吞噬能力、归巢能力和巨噬细胞胞葬作用清除能力降低，导致功能耗竭表型。研究表明，低密度中性粒细胞存在于大肠癌患者的血液循环中。LDNs在调节转移中的作用逐渐显现。然而，中性粒细胞在血液中的存活时间很短。尽管暴露于肿瘤环境对于延长中性粒细胞的寿命至关重要，但浸润中性粒细胞在PMN中的持续作用仍然未知。

文章模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

中性粒细胞主要由糖酵解提供能量，这使得高糖供应的独立性更加重要。然而，与血液中的葡萄糖含量相比，组织中的葡萄糖可用性可能较低。在肺腺癌中，肿瘤浸润性中性粒细胞上调GLUT1的表达，促进肿瘤生长和抗辐射。事实上，结直肠癌细胞诱导的LDNs积累了大量的中性脂质。据报道，浸润肺癌细胞的中性粒细胞携带脂质，可将脂质转移到肿瘤细胞，促进癌细胞增殖和鳞状转变。这些数据强调了当葡萄糖可用性有限时，通过脂质代谢途径维持LDN蛋白功能的重要性。然而，目前尚不清楚PMN如何调节LDN脂质代谢并影响结直肠癌患者的肝转移。

该研究发现肝转移微环境中的LDNs比主要病灶中的LDNs具有更高的中性脂质水平。发现活化的肝星状细胞（HSCs）诱导的LDNs脂质代谢受IL33/PPARγ/DGATs的调节。脂滴防止外部获得的脂肪酸的脂毒性，并维持中性粒细胞抑制T细胞活化和诱导休眠肿瘤细胞再活化的能力。休眠肿瘤细胞的再激活是通过摄取中性粒细胞衍生的脂质，同时增加脂肪酸氧化和类二十烷的产生来介导的。抗IL-33联合免疫治疗可抑制结直肠癌肝转移的发生。因此，该研究阐明了微环境调节LDN脂质代谢以维持其前转移和免疫抑制功能的具体机制，揭示了靶向中性粒细胞脂质积累联合免疫治疗的治疗潜力。

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01365-9

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