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肿瘤细胞能够通过形成免疫抑制性的“冷”肿瘤微环境（cTME）来逃避免疫监视。深入理解肿瘤形成初期阶段cTME建立的机制，有助于发现更有效的免疫治疗策略。
2025年11月17日，清华大学蓝勋，Mingchao Wang，Zhihong Song和青岛大学林春华共同通讯在Cancer Research （IF=12.5）在线发表题为“Pro-tumor Macrophage Polarization Mediated by BMP2/4-ACVR1 Signaling Orchestrates an Immunosuppressive Microenvironment During Tumor Initiation”的研究论文。该研究在 EGFR 驱动肺腺癌（LUAD）的起始阶段构建了单细胞 RNA 测序数据。结果显示，肿瘤微环境中的巨噬细胞经历了从抗肿瘤表型向促肿瘤表型的状态转变，并主导了cTME的形成。
肿瘤细胞来源的 BMP2/4 诱导了促肿瘤巨噬细胞的极化，而使用 ACVR1 抑制剂阻断 BMP2/4–ACVR1 信号轴可将cTME转化为“热”肿瘤微环境（hTME），从而有效抑制肿瘤生长。此外，在 EGFR 突变肺腺癌患者中也观察到与小鼠模型中相似的cTME特征，且 ACVR1 高表达与患者不良预后相关。总之，本研究不仅阐明了促肿瘤巨噬细胞在cTME形成中的作用，也提示靶向 ACVR1 可作为治疗 EGFR 突变型肺癌的一种潜在策略。
肿瘤细胞逃避免疫监视的一个主要策略是通过表达抑制性细胞因子、趋化因子或视黄酸来破坏免疫细胞功能，从而形成冷肿瘤微环境（cTME）。例如，携带KRASG12D突变的胰腺癌细胞通过分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），增加了肿瘤微环境中免疫抑制性髓系细胞的数量。越来越多的证据表明，这些细胞在调控肿瘤微环境中发挥关键作用，既可作为预后指标，也是新型癌症治疗的潜在靶点。冷肿瘤微环境与不良预后密切相关，其特征是微环境中存在更多免疫抑制细胞（如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Treg）），而抗肿瘤细胞（如CD8⁺ T细胞）数量较少。相反，“热”肿瘤与较好的生存率相关，其微环境中免疫抑制细胞较少而抗肿瘤细胞较多。先前研究已证实多种免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞）具有免疫抑制能力，然而目前仍缺乏对肿瘤形成初期免疫细胞群体动态变化及其相互作用的系统性阐述。研究肿瘤免疫微环境的演变过程，对于理解免疫抑制细胞的起源及其在冷肿瘤微环境形成中的作用至关重要。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，是癌症相关死亡的主要原因。在亚洲和非亚裔NSCLC患者中，EGFR突变发生率分别高达50%和11-16%。研究表明EGFR突变肿瘤（尤其对治疗无应答者）瘤内CD8⁺ T细胞数量较少，这是免疫“冷”微环境的典型特征。然而，驱动EGFR突变型NSCLC免疫抑制微环境形成的分子通路尚未明确，阻碍了该亚型有效免疫疗法的开发。作为转化生长因子-β（TGF-β）超家族的一个分支，骨形态发生蛋白（BMP）家族成员参与调控发育、免疫应答及肿瘤进展等多个过程。多种癌症中均观察到BMP信号通路的异常活化，其同时具有促肿瘤和抑肿瘤的双重作用。其中BMP2和BMP4因可能影响髓系细胞和巨噬细胞极化而备受关注，但它们在EGFR突变型NSCLC免疫抑制微环境形成中的作用仍不明确。EGFR驱动的肺腺癌类似于“冷”TME（图片源自Cancer Research ）为此，作者在EGFR驱动肺腺癌（LUAD）模型小鼠中进行了肿瘤早期发展的时间序列单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。研究发现EGFR驱动肺腺癌的肿瘤微环境确实呈现典型冷肿瘤特征：细胞毒性T细胞减少，而免疫抑制细胞（包括调节性T细胞（Treg）和促肿瘤巨噬细胞）增多。细胞间信号分析表明，抗肿瘤巨噬细胞向促肿瘤巨噬细胞的极化协调了从“热”向“冷”肿瘤微环境的转变。数据显示肿瘤细胞产生的BMP2和BMP4可促进促肿瘤巨噬细胞向免疫抑制表型转化，进而阻碍抗肿瘤免疫细胞向微环境浸润。最后作者证实，阻断BMP2/4-ACVR1信号轴可逆转巨噬细胞极化，将“冷”肿瘤微环境重编程为更有利的“热”微环境，从而在EGFR驱动肺腺癌模型中诱导肿瘤消退。https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4392
2025-11-27
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