南京医科大学贾占军等团队合作发现抑制肝纤维化的调控新机制

2025-12-04

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iNature

线粒体呼吸链的电子传递方式决定了其是产生能量还是更多活性氧（ROS），这是细胞适应不同氧环境的关键。然而，目前对其调控机制的理解仍不完整。

2025年11月28日，南京医科大学贾占军、张爱华、Zhang Yue、Sun Ying共同通讯在Nature Communications （IF=15.7）在线发表题为“NEK7 couples SDHB to orchestrate respiratory chain electron transport homeostasis that impedes liver fibrosis”的研究论文。研究发现NIMA 相关激酶 7（NEK7）通过其信号肽定位于线粒体，与琥珀酸脱氢酶复合体铁硫亚基 B（SDHB）结合，稳定复合体Ⅱ的空间构象并促进正向电子传递。

肝细胞中 NEK7 缺失会诱导反向电子传递（RET）并抑制线粒体呼吸，进而促进ROS生成，引发自发性肝纤维化并加重四氯化碳（CCl₄）诱导的肝纤维化，而反向电子传递抑制剂可缓解这一表型。更重要的是，NEK7过表达能有效减轻 CCl₄诱导及胆碱缺乏高脂饮食（CD-HFD）诱导的肝纤维化。综上，这些发现揭示了NEK7在调控复合体 Ⅱ 功能及电子传递中的关键作用，为线粒体稳态调控机制及肝纤维化潜在治疗策略提供了新见解。

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线粒体稳态决定了细胞的命运。线粒体电子传递链、三羧酸循环、融合、裂变等异常，都可能导致线粒体稳态紊乱。这些异常会引发细胞衰老或死亡，最终改变器官乃至整个机体的命运。线粒体复合体的稳定性及呼吸链中电子的有序传递对维持线粒体稳态尤为关键，这一过程受线粒体编码蛋白和核编码蛋白共同调控。前者通常构成线粒体复合体的重要亚基，而后者则进入线粒体后调控线粒体复合体功能。线粒体复合体的异常活性会破坏相关代谢物的平衡和电子传递路径，导致ROS产生显著增加。这一机制已被广泛研究，参与多种疾病的发病机制和进展。

NIMA 相关激酶 7（NEK7）此前被报道定位于细胞核和细胞质中，最初发现其影响纺锤体组装、中心体分离及微管动力学，参与有丝分裂起始及进程的调控。随后，研究发现NEK7的另一重要功能：在特定信号作用下，可直接与NLRP3 结合并启动 NLRP3 炎症小体组装，这是其激活的关键。此前研究发现，NEK7 可能通过调控周期蛋白促进细胞周期进程，进而减轻对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤，这揭示了NEK7 不依赖于有丝分裂和NLRP3 炎症小体激活的另一功能。

通过对NEK7肝细胞特异性敲除纯合子小鼠肝组织的RNA 测序组学数据进一步分析，研究发现NEK7缺失影响的基因显著富集于氧化磷酸化（OXPHOS）通路，且与线粒体内膜及呼吸链复合体相关基因密切相关。此外，研究意外发现NEK7 可进入线粒体，通过与琥珀酸脱氢酶复合体铁硫亚基B（SDHB）结合改变线粒体复合体Ⅱ的空间构象，促进呼吸链电子传递稳定性并减少ROS 生成。更重要的是，NEK7可显著改善多种因素诱导的慢性肝纤维化。