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作为细胞衰老与老化的重要诱因，DNA损伤可激活巨自噬/自噬，但该过程在正常生物系统中如何受到衰老相关代谢重编程的影响仍有待探索。
2025 年 10 月 2 日，中山大学刘炜，杨扬和JingxingOu共同通讯在Autophagy（IF=14.6）在线发表题为“Aging-rewired metabolic cues promote autophagy and senescence via DRAM1”的研究论文。该研究在培养的人脐带间充质干细胞（HsMSCs）及伴随衰老积累DNA损伤的小鼠肝脏中，发现DRAM1（DNA损伤调节自噬调节因子1）及其介导的促衰老自噬（DMPA）水平升高。
在确认DRAM1可激活AMPK的基础上，作者进一步探究DMPA相关的代谢特征，发现衰老HsMSCs及小鼠肝脏中N-乙酰组胺（N-AcHA）和磷脂酰乙醇胺（PE）产物显著富集。外源性N-AcHA补充能加剧DNA损伤与衰老，并足以在幼年小鼠原代肝细胞中上调DRAM1和DMPA，但在早衰期HsMSCs中无此效应，反映出这两种细胞模型对细胞毒性代谢信号的不同耐受性。N-AcHA的作用在小鼠衰老模型及肝切除后肝再生模型中得到进一步验证。相比之下，通过乙醇胺补充增加细胞PE含量虽可增强自噬并呈现诱导DRAM1的趋势，但并未引发DNA损伤与衰老。N-AcHA与乙醇胺联合处理则足以在HsMSCs中触发DMPA。尽管原代HsMSCs与小鼠肝细胞对N-AcHA和乙醇胺的应答存在差异，但DMPA在这些细胞中均未显著下调SQSTM1/p62蛋白水平，这一特征区别于常规巨自噬，可能持续支持经SQSTM1修饰的载货自噬体与溶酶体的融合。本研究系统揭示了促进DMPA的代谢与分子特征，提示靶向特定代谢通路及DMPA可能有助于促进DNA修复并延缓衰老/老化进程。
DNA损伤可由基因毒性环境因素、突变、转录阻断、端粒侵蚀及代谢应激引发。若DNA修复失败并伴随持续的DNA损伤应答（DDR），则会破坏代谢稳态，增加细胞衰老、细胞凋亡、退行性疾病或肿瘤发生的风险。代谢副产物（如醛类和烷化剂）以及氧化磷酸化产生的自由基可直接损伤DNA。尽管磷酸戊糖途径可被激活以支持核苷酸合并及氧化还原稳态，但某些代谢物（如2-羟基戊二酸、富马酸和琥珀酸）被发现可能损害组蛋白去甲基化与DNA修复。随着衰老/老化进程逐渐且显著地重塑细胞代谢，关于重构的代谢通量或特定代谢物积累是否在正常生物系统中促进DNA损伤、DDR甚至衰老/老化的认识仍十分有限。值得注意的是，根据DDR与自噬的作用背景不同，可能产生促进DNA修复、衰老或细胞凋亡等不同结局。为支持DNA修复，DDR激酶共济失调-毛细血管扩张突变基因（ATM）与DNA依赖性蛋白激酶可与5'AMP活化蛋白激酶（AMPK）相互作用，增强ATP生成并激活转录应激应答。由于AMPK激活是细胞能量匮乏及巨自噬/自噬诱导的经典信号，研究提出DDR激活的TP53/p53可通过抑制葡萄糖摄取与糖酵解，限制细胞生长，并借助AMPK抑制MTORC1以增强自噬，从而在多类模型中诱发细胞凋亡。同样受TP53诱导的DRAM1被证实可促进自噬通量与细胞凋亡，并参与肿瘤抑制、心肌保护及抗病原体自噬防御。另一方面，ATG5参与的基础自噬可抑制TP53介导的细胞凋亡，并在基因毒性应激下增强DNA修复。除DRAM1依赖通路外，这些关键因子多数在DDR之外发挥作用并响应其他应激信号。因此，正常生物系统中细胞代谢、DDR及其下游DRAM1依赖性自噬活动的关联机制仍有待深入解析。理解DDR特异性代谢与自噬特征对再生医学领域具有重要意义。例如，源自不同供体组织的人间充质干细胞（HsMSCs）在输注治疗中展现出潜力，但ATM依赖性DDR是导致HsMSCs在扩增与传代过程中早衰的主要机制之一，从而限制了其治疗价值。另一例证是部分肝切除（PHx）后的肝再生过程，该过程会因衰老相关的DNA损伤积累及DNA修复与复制缺陷而受到影响。有趣的是，自噬在HsMSCs衰老过程与老年啮齿类动物肝再生模型中均表现出促进与抑制增殖的双重作用，这可能源于不同干预方式或自噬机制中特定组分被招募。目前尚不清楚DDR介导的自噬是否在HsMSCs与小鼠肝脏的衰老/老化进程中发挥重要作用。本研究在培养的脐带源HsMSCs中发现DRAM1表达升高，其可激活AMPK并介导促衰老自噬（DMPA）。作者证实DMPA与衰老重构的细胞代谢相关，重点探究了细胞中N-乙酰组胺（N-AcHA）与磷脂酰乙醇胺（PE）积累如何促进DMPA进程。尽管存在轻微的模型特异性，作者在小鼠原代肝细胞培养体系、自然衰老模型及PHx肝再生模型中的验证均得到一致结论，表明DMPA很可能不是HsMSCs的特有现象。
https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2568487
2025-10-15
5536
