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近红外二区（NIR-II）光诊疗技术为精准治疗深部难治性肿瘤提供了极具前景的策略。然而，分子功能特性的整体优化仍面临挑战，且由于缺乏全面的设计策略，在实现长波长光疗、高荧光量子产率及光热 / 光动力转换效率方面存在局限。2025年11月28日，南华大学杨晴来及陈国栋共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“S···O Conformation Locks Synergistic Alkoxy Chain Engineering of NIR-II Phototheranostic Molecules for Precision Hepatocellular Carcinoma Theranostics”的研究论文。本研究首次提出了一种创新策略，涉及S···O确认锁（SoCLs）、协同烷氧基链工程，以及SoCLs对近红外二区S-D-A-D-S型（屏蔽-供体-受体-供体-屏蔽）分子平面性的调控作用，成功实现了分子结构的优化。
所得到的IR-BTOG分子覆盖近红外二区a段（λex：1000–1300nm）和近红外二区b段（λem：1500–1700nm）光谱范围，具有高荧光量子产率和显著提升的光热性能。基于该分子设计，通过偶联肝细胞癌（HCC）特异性靶向分子磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3肽（GPC3），进一步开发了BTOGP-GPC3 NPs，该偶联物可实现对肝细胞癌的精准识别与诊断。BTOGP-GPC3纳米颗粒优异的光诊疗性能证实，SoCLs协同烷氧基链修饰策略显著提升了分子在深部肿瘤中的诊断效能，为近红外二区精准光诊疗技术在肝细胞癌中的应用提供了新机遇，同时为未来近红外二区光诊疗制剂的研发奠定了重要的结构设计基础。
近红外二区（NIR-II，1000–1700nm）光谱区因其优越的组织穿透深度、最小化的自发荧光干扰和高空间分辨率，为精准医疗应用提供了显著优势。这些卓越的光学特性使基于NIR-II的光诊疗分子非常适合应对深部难治性肿瘤等复杂临床场景。目前，在肿瘤精准诊疗领域，开发整合近红外二区（NIR-II）荧光成像与光热治疗（PTT）/光动力治疗（PDT）的一体化光诊疗探针是研究热点。理想的光诊疗探针应具备优异的组织穿透深度、高效的光热转换效率，且其整合的NIR-II荧光团需具有高荧光量子产率。该领域的核心科学挑战在于设计有效减少分子内能量耗散的策略，同时实现组织穿透性、光热效率和荧光量子产率等关键分子特性的最优平衡。供体-受体-供体（D-A-D）型有机光诊疗分子受到广泛关注，这一策略为NIR-II分子的分子工程提供了宝贵见解并取得了显著进展。在适当波长激发下，NIR-II分子发生从基态（S0）到第一单线激发态（S1）的电子跃迁。吸收的能量随后可通过辐射衰减耗散，或通过非辐射途径转化为光热。这种光热效应升高局部温度，进而诱导肿瘤细胞凋亡。光激发电子可能发生从单线态到三线态（T1）的系间窜越（ISC）。处于激发三线态的光敏剂随后可与内源性生物分子或分子氧相互作用，产生活性氧（ROS）。然而，荧光发射（辐射失活）、光热转换（非辐射弛豫）和光动力过程（三线态介导的ROS生成）之间的内在竞争，为长波长NIR-II应用中窄带隙有机发色团的合理设计和可控优化带来了巨大挑战。尽管现有NIR-II分子系统在单个性能指标上表现出显著优势，但实现有效一体化诊疗所需的整体优化仍面临重大挑战。因此，需要开发一种更全面的策略，综合考虑D-A-D型NIR-II分子的整体光诊疗特性。具体而言，从分子设计角度来看，针对D-A-D型NIR-II分子，目前仍缺乏一种成熟且易于实施的策略，能够同时协同调控激发波长（1000-1300nm范围）、发射波长（1500–1700nm范围）以及荧光量子产率（QY）和PTT/PDT效率。这种可调谐性的综合挑战构成了显著瓶颈，阻碍了NIR-II光诊疗性能的提升。非共价相互作用对有机分子的物理化学性质具有关键影响。在用于NIR-II分子工程的供体-受体-供体（D-A-D）有机结构框架中，关于战略性引入S···O非共价构象锁的研究仍明显不足。尽管已证实S···O相互作用在调控分子平面性和后续光电性能中的关键作用，但该领域的综合机制研究和系统结构-性能关联仍有待深入探索。这一知识缺口为推进NIR-II发色团设计原理的基础认知，并为第二近红外应用中的分子优化开辟新途径提供了极具吸引力的机遇。
图形摘要（摘自Advanced Science ）
本研究首次提出一种原创的硫氧构象锁（SoCLs）协同烷氧基链工程策略，应用于屏蔽-供体-受体-供体-屏蔽（S-D-A-D-S）型NIR-II分子的供体单元。该策略最终开发出一种S-D-A-D-S型分子噻吩供体单元（“OG”）。这种创新设计显著延长了激发和发射波长，有效覆盖NIR-IIa区（λex：1000–1300nm）和NIR-IIb区（λem：1500-1700nm）。优化后的IR-BTOG分子在长波长下表现出优异的荧光量子产率（FLQYs）和光热转换效率（PCE），为诊疗应用提供了坚实的结构基础。为增强肿瘤特异性，通过整合磷脂酰肌醇蛋白聚糖3肽（GPC3肽）靶向策略对IR-BTOG进行进一步优化，形成BTOGP-GPC3 NPs。GPC3肽在肝细胞癌（HCC）中显著过表达。因此，BTOGP-GPC3纳米颗粒在HCC的精准实用光诊疗应用中具有巨大潜力。本研究首次成功证实了针对S-D-A-D-S构型分子光学特性的综合优化策略。体外和体内实验结果表明，通过含氧化合物链长（SoCL）协同工程策略优化的IR-BTOG分子，其激发和发射波长均发生显著红移，光热转换效率大幅提升，且具有极高的荧光量子产率。此外，IR-BTOG修饰的BTOGP-GPC3 NPs在HCC的诊断和光热治疗中均表现出显著效能，为未来NIR-IIS-D-A-D-S型分子的开发提供了新颖的概念和结构基础。
https://doi.org/10.1002/advs.202506664
2025-12-04
5664
