iNature
滑液炎症是骨关节炎（OA）的标志性病理过程，但协调该反应的细胞驱动因素尚未完全确定。2025年11月21日，广州中医药大学第二附属医院江涛、华中科技大学同济医学院协和医院魏玉龙、暨南大学第一附属医院王华军团队在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Targeted Inhibition of CD74+ Macrophages by Luteolin via CEBPB/P65 Signaling Ameliorates Osteoarthritis Progression”的研究论文。通过对人类OA滑膜组织的单细胞转录组分析，鉴定出一类CD74⁺巨噬细胞表现出强烈的促炎转录特征，强调巨噬细胞在塑造炎症微环境中的关键作用。为探索治疗契机，通过计算生物学配体-靶点相互作用分析，预测木犀草素是CD74的高亲和力结合剂。
机制上，木犀草素可抑制CD74的表达并破坏CEBPB-p65复合物的组装，从而阻止巨噬细胞中p65核转位及后续核因子κB（NF-κB）信号通路的激活。为实现靶向递送，研究设计了一种纳米平台MIF79-86-DS-PLGA-木犀草素（MDSPL），其通过将巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）模拟肽偶联至活性氧（ROS）响应性聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒上，实现对CD74⁺巨噬细胞的特异性识别。在体内实验中，与游离木犀草素相比，MDSPL在减轻滑膜炎症和阻断OA进展方面表现出更优疗效。值得注意的是，MDSPL早期干预比延迟给药产生更强的软骨保护作用，凸显了及时靶向巨噬细胞驱动的炎症的治疗价值。综上，这些研究结果证实CD74⁺巨噬细胞是OA相关滑膜炎症的致病驱动因子，并将MDSPL作为一种精准纳米治疗策略，为OA的临床管理提供了转化应用潜力。
骨关节炎（OA）是一种复杂的全关节疾病，表现为软骨逐渐退化、软骨下骨重塑以及滑膜炎症。虽然传统上主要被视为关节软骨的退行性疾病，但越来越多的证据表明滑膜炎是OA发病机制、疾病进展和症状表现的关键因素。在炎症性滑膜内的各种免疫成分中，巨噬细胞已成为病理过程的核心调节者。释放到关节腔的软骨来源碎屑可被巨噬细胞吞噬，触发其激活并随后分泌促炎细胞因子以及软骨基质降解酶。反过来，这些细胞又会释放更多软骨碎片进入关节腔，进一步刺激巨噬细胞，从而加剧滑膜炎症和结构恶化，形成恶性循环。由于滑膜巨噬细胞既是炎症级联的发起者，也是增强者，它们是骨关节炎发病机制的关键细胞介质，针对这一依赖巨噬细胞的恶性循环策略在治疗干预方面具有很大潜力。CD74是一种II型跨膜糖蛋白，主要表达在抗原呈递细胞上。CD74还成为免疫反应和炎症过程的关键介质，影响细胞因子调控、免疫细胞激活及疾病发病机制。一些发现强调了CD74在病理条件下塑造免疫反应的多样且依赖性的作用。然而，尽管CD74作为炎症和免疫的核心调控因子的认识日益增长，骨关节炎（OA）中表达CD74的免疫细胞亚组的存在及其功能相关性仍然模糊不清。CCAAT/增强子结合蛋白β（CEBPB）是碱性亮氨酸拉链（bZIP）家族中的一种转录因子，在炎症、免疫细胞分化和细胞因子生成中发挥关键调控功能。尽管CEBPB在多种炎症疾病中已被确立，其对OA发病机制的具体贡献仍不明朗。源自传统药用植物的天然小分子化合物因其结构多样性、相对低毒性和已确立的安全性，在调节靶蛋白表达和功能方面展现出显著潜力。然而，当前药物发现的范式主要依赖于将潜在治疗分子与现有疾病模型进行筛选，这些模型可能忽视了有价值的治疗候选。一个重大挑战和研究重点在于基于已识别蛋白靶点，开发高效的逆向筛选潜在小分子药物策略。这种方法将实现更靶向、更高效的药物发现过程，有望加速有效治疗药物的发展。木犀草素（Lut）是一种广泛分布于多种植物中的天然黄酮类化合物，已成为极具潜力的治疗药物。这种生物活性分子因其在炎症模型、癌症治疗等领域的多样生物活性和治疗潜力而受到广泛关注。然而，在大多数情况下，这些小分子化合物的直接应用由于生物利用度低、溶解性差、安全性不足及缺乏靶向分布，无法取得预期效果。因此，基于纳米颗粒（NP）的药物递送系统已成为解决这些问题的革命性方法。然而，有难以实现向特定细胞亚群的靶向递送。因此，开发能够在复杂滑膜微环境中特异性靶向不同巨噬细胞亚群的递送系统，已成为日益重要的研究方向。
MDSPL纳米颗粒靶向递送木犀草素至CD74⁺巨噬细胞治疗骨关节炎的示意图（摘自Advanced Science ）
本研究通过对人类滑膜组织进行整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，鉴定出一个以CD74高表达为特征的独特巨噬细胞亚群（CD74⁺巨噬细胞）。通过组织学和细胞水平的跨物种验证证实，该亚群具有显著的促炎特性，提示其在OA相关滑膜炎症中发挥潜在作用。为探索治疗契机，研究通过计算生物学药物筛选，鉴定出木犀草素作为CD74结合候选化合物。机制研究表明，木犀草素通过破坏CD74依赖性信号轴，具体抑制CEBPB-p65复合物形成、阻止p65核转位并最终抑制NF-κB通路激活，从而减轻巨噬细胞炎症应答。基于这一机制发现，研究设计了一种精准纳米治疗系统，用于选择性靶向CD74⁺巨噬细胞。研究构建了通过二硒键交联的活性氧（ROS）响应性PLGA纳米颗粒（DS-PLGA），并将MIF模拟肽（LCGLLSDR）功能化于其表面，实现对CD74的特异性识别。该纳米平台（命名为MDSPL）可介导木犀草素的靶向递送，实现对促炎CD74⁺巨噬细胞的选择性抑制。综上，本研究鉴定出CD74⁺巨噬细胞是OA发病机制的关键促成因素，并提出MDSPL作为一种创新性纳米治疗策略，有望为滑膜炎症提供更有效、更具选择性的治疗方案。
https://doi.org/10.1002/advs.202508472
2025-11-27
5117
