小胶质细胞的代谢表型在其极化过程中起重要作用，当代谢由氧化磷酸化转向糖酵解时，会促进其炎症性激活[1, 2]。大量的证据表明，抑郁症患者皮层和脑脊液中乳酸水平增加[3, 4]，动物研究也表明，抑郁症患者皮层中乳酸含量明显增加[5, 6]。线粒体蛋白CDGSH铁硫结构域1（CISD1，也称为mitoNEET）是一种调节代谢和氧化应激的蛋白[7, 8]，CISD1位于线粒体外膜，其独特的铁硫簇（iron-sulfur cluster，Fe-S）结构具有氧化特性，介导代谢中间产物的氧化还原平衡[9]，但关于CISD1是否参与抑郁症发生以及是否与其氧化还原功能有关，仍有待深入研究。
近日，湖南大学黄松强博士在Advcanced science期刊在线发表题为“Mitochondrial CISD1 Modulates Microglial Metabolic Reprogramming to Drive Stress Susceptibility in Mice”的研究论文。研究发现，CISD1在抑郁症模型鼠的内侧前额叶皮层（mPFC）中上调。药理学抑制和基因敲低CISD1显著改善小鼠抑郁样行为，CISD1敲低还可逆转小胶质细胞的炎症激活。此外，慢性应激特异性上调小胶质细胞的CISD1表达，而小胶质细胞CISD1的条件性敲除可缓解小鼠的神经炎症和抑郁样行为。在机制上，慢性应激通过上调CISD1表达促进NADH氧化生成NAD⁺。升高的NAD⁺作为甘油醛-3-磷酸脱氢酶的辅因子，加速糖酵解并促进炎症激活。通过筛选不同脑区CISD1的表达发现，抑郁症模型小鼠mPFC脑区CISD1表达增加。通过STRING数据库分析发现，CISD1的主要功能与氧化还原反应及线粒体复合体I有关，NAD+/NADH比值可部分反应线粒体复合体I功能，检测结果发现抑郁模型鼠mPFC脑区NAD+/NADH比值降低，且抗氧化基因表达显著降低。为了探讨CISD1表达增加对小鼠抑郁样行为的影响，研究者对抑郁症模型小鼠进行了药理学抑制和遗传学干预，发现抑制或沉默小鼠mPFC脑区CISD1，可显著改善小鼠抑郁样行为。接着研究者通过分选抑郁症模型小鼠mPFC脑区内的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，发现小胶质细胞的CISD1表达显著增加。研究者进一步通过病毒策略构建mPFC脑区小胶质细胞特异性CISD1敲除小鼠，发现小胶质细胞特异性CISD1敲除可显著改善小鼠抑郁样行为，同时缓解小胶质细胞炎症激活。进一步，研究者通过分选小胶质细胞后，检测小胶质细胞的线粒体氧化磷酸化功能和糖酵解水平发现，慢性应激导致线粒体氧化磷酸化功能损伤，同时糖酵解水平增加，而条件性敲除小胶质细胞CISD1后，上述现象得以逆转，表现为线粒体氧化磷酸化功能和糖酵解水平恢复至正常水平。接着，研究者通过培养BV2细胞和皮层原代小胶质细胞后，给予LPS+ATP处理后，发现LPS+ATP处理可显著上调CISD1的表达，同时导致小胶质细胞糖酵解功能增强，而CISD1选择性抑制剂NL-1处理可恢复小胶质细胞糖酵解水平。图1：CISD1介导小鼠抑郁样行为的潜在机制示意图。综上，本研究表明，CISD1介导的小胶质细胞代谢表型的改变导致小鼠出现抑郁样的行为。CISD1通过改变小胶质细胞的NAD+/NADH比率来促进糖酵解，从而引发小胶质细胞的炎症激活。此外，吡格列酮通过阻断CISD1依赖的氧化还原反应改善小鼠的抑郁样行为。本研究不仅明确了一个与应激相关抑郁症有关的可靠治疗靶点，也为筛选潜在的抗抑郁药物提供了重要参考。湖南大学黄松强博士在神经免疫与神经炎症信号方向深耕多年。前期在Immunity（2024，IF = 32.4）报道，钠钾ATP酶（NKA）通过抑制小胶质细胞中ATP与嘌呤能受体P2X7亚型结合，阻断炎症小体组装及炎症激活[10]。发表于Immunity 的工作获得该刊配发亮点评述“The price of P2X7R freedom is neuroinflammation，DOI: 10.1016/j.immuni.2024.02.009”；同时，该研究亦被Nature Immunology 的Senior Editor选为Research Highlight，并以“Destressing microglia，DOI: 10.1038/s41590-024-01813-0”为题进行报道。近期也在Research （2025，IF = 10.9）的研究中发现，NKAα1调节嘌呤能受体P2X3亚型依赖的Ca2+内流和背根神经节伤害感受器的兴奋性，为骨癌痛的临床治疗提供有价值的理论指导。 实验室欢迎具有基础医学或脑科学背景的同学申请2026级硕士、博士研究生，也诚邀科研助理等有志于科研工作的人员加入。https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.2025089571.Yu H, Chang Q, Sun T, He X, Wen L, An J, et al. Metabolic reprogramming and polarization of microglia in Parkinson's disease: Role of inflammasome and iron. Ageing Res Rev 2023, 90: 102032.2.Wang H, Liu S, Sun Y, Chen C, Hu Z, Li Q, et al. Target modulation of glycolytic pathways as a new strategy for the treatment of neuroinflammatory diseases. Ageing Res Rev 2024, 101: 102472.3.Ernst J, Hock A, Henning A, Seifritz E, Boeker H, Grimm S. Increased pregenual anterior cingulate glucose and lactate concentrations in major depressive disorder. Mol Psychiatry 2017, 22(1): 113-119.4.Regenold WT, Phatak P, Marano CM, Sassan A, Conley RR, Kling MA. Elevated cerebrospinal fluid lactate concentrations in patients with bipolar disorder and schizophrenia: implications for the mitochondrial dysfunction hypothesis. Biol Psychiatry 2009, 65(6): 489-494.5.Hagihara H, Shoji H, Otabi H, Toyoda A, Katoh K, Namihira M, et al. Protein lactylation induced by neural excitation. Cell Rep 2021, 37(2): 109820.6.Liu X, Wang H, Tian X, Luo Y, Ma M, Zheng Z, et al. Depression exacerbates AD pathology through lactate-dependent activation of microglial Kv1.3 to promote Abeta-containing exosome spreading. J Neuroinflammation 2025, 22(1): 166.7.Geldenhuys WJ, Leeper TC, Carroll RT. mitoNEET as a novel drug target for mitochondrial dysfunction. Drug Discov Today 2014, 19(10): 1601-1606.8.Mittler R, Darash-Yahana M, Sohn YS, Bai F, Song L, Cabantchik IZ, et al. NEET Proteins: A New Link Between Iron Metabolism, Reactive Oxygen Species, and Cancer. Antioxid Redox Signal 2019, 30(8): 1083-1095.9.Tasnim H, Landry AP, Fontenot CR, Ding H. Exploring the FMN binding site in the mitochondrial outer membrane protein mitoNEET. Free Radic Biol Med 2020, 156: 11-19.10.Huang S, Dong W, Lin X, Xu K, Li K, Xiong S, et al. Disruption of the Na(+)/K(+)-ATPase-purinergic P2X7 receptor complex in microglia promotes stress-induced anxiety. Immunity 2024, 57(3): 495-512 e411.
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