湖南大学黄松强博士揭示氧化还原蛋白CISD1调节小胶质细胞促炎表型新机制

2025-11-27

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小胶质细胞的代谢表型在其极化过程中起重要作用，当代谢由氧化磷酸化转向糖酵解时，会促进其炎症性激活^{[1, 2]}。大量的证据表明，抑郁症患者皮层和脑脊液中乳酸水平增加^{[3, 4]}，动物研究也表明，抑郁症患者皮层中乳酸含量明显增加^{[5, 6]}。线粒体蛋白CDGSH铁硫结构域1（CISD1，也称为mitoNEET）是一种调节代谢和氧化应激的蛋白^{[7, 8]}，CISD1位于线粒体外膜，其独特的铁硫簇（iron-sulfur cluster，Fe-S）结构具有氧化特性，介导代谢中间产物的氧化还原平衡^[9]，但关于CISD1是否参与抑郁症发生以及是否与其氧化还原功能有关，仍有待深入研究。

近日，湖南大学黄松强博士在Advcanced science期刊在线发表题为“Mitochondrial CISD1 Modulates Microglial Metabolic Reprogramming to Drive Stress Susceptibility in Mice”的研究论文。研究发现，CISD1在抑郁症模型鼠的内侧前额叶皮层（mPFC）中上调。药理学抑制和基因敲低CISD1显著改善小鼠抑郁样行为，CISD1敲低还可逆转小胶质细胞的炎症激活。此外，慢性应激特异性上调小胶质细胞的CISD1表达，而小胶质细胞CISD1的条件性敲除可缓解小鼠的神经炎症和抑郁样行为。在机制上，慢性应激通过上调CISD1表达促进NADH氧化生成NAD⁺。升高的NAD⁺作为甘油醛-3-磷酸脱氢酶的辅因子，加速糖酵解并促进炎症激活。

通过筛选不同脑区CISD1的表达发现，抑郁症模型小鼠mPFC脑区CISD1表达增加。通过STRING数据库分析发现，CISD1的主要功能与氧化还原反应及线粒体复合体I有关，NAD⁺/NADH比值可部分反应线粒体复合体I功能，检测结果发现抑郁模型鼠mPFC脑区NAD⁺/NADH比值降低，且抗氧化基因表达显著降低。

为了探讨CISD1表达增加对小鼠抑郁样行为的影响，研究者对抑郁症模型小鼠进行了药理学抑制和遗传学干预，发现抑制或沉默小鼠mPFC脑区CISD1，可显著改善小鼠抑郁样行为。接着研究者通过分选抑郁症模型小鼠mPFC脑区内的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，发现小胶质细胞的CISD1表达显著增加。研究者进一步通过病毒策略构建mPFC脑区小胶质细胞特异性CISD1敲除小鼠，发现小胶质细胞特异性CISD1敲除可显著改善小鼠抑郁样行为，同时缓解小胶质细胞炎症激活。

进一步，研究者通过分选小胶质细胞后，检测小胶质细胞的线粒体氧化磷酸化功能和糖酵解水平发现，慢性应激导致线粒体氧化磷酸化功能损伤，同时糖酵解水平增加，而条件性敲除小胶质细胞CISD1后，上述现象得以逆转，表现为线粒体氧化磷酸化功能和糖酵解水平恢复至正常水平。接着，研究者通过培养BV2细胞和皮层原代小胶质细胞后，给予LPS+ATP处理后，发现LPS+ATP处理可显著上调CISD1的表达，同时导致小胶质细胞糖酵解功能增强，而CISD1选择性抑制剂NL-1处理可恢复小胶质细胞糖酵解水平。

图1：CISD1介导小鼠抑郁样行为的潜在机制示意图。

综上，本研究表明，CISD1介导的小胶质细胞代谢表型的改变导致小鼠出现抑郁样的行为。CISD1通过改变小胶质细胞的NAD⁺/NADH比率来促进糖酵解，从而引发小胶质细胞的炎症激活。此外，吡格列酮通过阻断CISD1依赖的氧化还原反应改善小鼠的抑郁样行为。本研究不仅明确了一个与应激相关抑郁症有关的可靠治疗靶点，也为筛选潜在的抗抑郁药物提供了重要参考。

湖南大学黄松强博士在神经免疫与神经炎症信号方向深耕多年。前期在Immunity（2024，IF = 32.4）报道，钠钾ATP酶（NKA）通过抑制小胶质细胞中ATP与嘌呤能受体P2X7亚型结合，阻断炎症小体组装及炎症激活^[10]。发表于Immunity 的工作获得该刊配发亮点评述“The price of P2X7R freedom is neuroinflammation，DOI: 10.1016/j.immuni.2024.02.009”；同时，该研究亦被Nature Immunology 的Senior Editor选为Research Highlight，并以“Destressing microglia，DOI: 10.1038/s41590-024-01813-0”为题进行报道。近期也在Research （2025，IF = 10.9）的研究中发现，NKAα1调节嘌呤能受体P2X3亚型依赖的Ca²⁺内流和背根神经节伤害感受器的兴奋性，为骨癌痛的临床治疗提供有价值的理论指导。

实验室欢迎具有基础医学或脑科学背景的同学申请2026级硕士、博士研究生，也诚邀科研助理等有志于科研工作的人员加入。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508957

文中所提文章：

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