iNature
Atg8家族蛋白是自噬体相关蛋白，在巨自噬/自噬（一种降解缺陷或过量细胞成分的保守过程）中发挥重要作用。哺乳动物Atg8家族蛋白的翻译后修饰（包括磷酸化）调控自噬过程的多个环节。在此背景下，已有研究发现多种Atg8家族蛋白相关激酶可调控自噬，但介导Atg8家族蛋白去磷酸化的磷酸酶仍属未知。
2025 年 10 月 8 日，苏州大学王洪枫和应征共同通讯在Autophagy（IF=14.6）在线发表题为“PPP2/PP2A-mediated dephosphorylation of LC3B links PINK1-PRKN/Parkin-mediated mitophagy to SCA12 pathogenesis”的研究论文。该研究报道异源三聚体PPP2/PP2A（蛋白磷酸酶2）是调控LC3B去磷酸化的新型调节因子。
机制研究表明，PPP2介导的LC3B去磷酸化可减弱LC3B与线粒体自噬受体OPTN之间的相互作用，从而阻碍PINK1-PRKN/Parkin介导的线粒体自噬过程中吞噬泡向线粒体的募集。值得注意的是，过表达PPP2R2B（蛋白磷酸酶2调节亚基Bβ）的β2亚型（PPP2R2Bβ2）可模拟脊髓小脑性共济失调12型（SCA12）的病理状态，该操作通过增强PPP2介导的LC3B去磷酸化及减少线粒体损伤后吞噬泡的线粒体募集，最终损害神经元存活。重要的是，小分子化合物去铁酮（DFP）通过药理学诱导线粒体自噬，可缓解PPP2R2Bβ2介导的神经元毒性。综上所述，作者的研究结果不仅揭示了蛋白质去磷酸化负向调控线粒体自噬的分子机制，也为阐释PPP2R2Bβ2介导的SCA12发病机制提供了新的见解。
巨自噬/自噬是一种保守的分解代谢过程，能够响应多种应激以实现物质循环并维持细胞稳态。在自噬过程中，哺乳动物的Atg8家族蛋白与吞噬泡膜上的磷脂酰乙醇胺结合，促进自噬体形成；受损细胞器和蛋白质（称为“货物”）被吞噬泡包裹，这些吞噬泡成熟为自噬体后与溶酶体融合，完成货物降解及其分解产物的回收。根据货物的特异性，存在多种选择性自噬形式，包括线粒体自噬——一种降解受损线粒体的选择性过程。线粒体自噬功能异常与多种人类疾病相关，尤其是神经退行性疾病。在PINK1（PTEN诱导激酶1）-PRKN/Parkin（parkin RBR E3泛素蛋白连接酶）介导的线粒体自噬（一种研究较为深入的类型）中，PINK1稳定定位于线粒体外膜并通过自磷酸化激活，进而招募并磷酸化E3泛素连接酶PRKN。PINK1与PRKN协同通过磷酸化泛素链标记受损线粒体。随后，选择性自噬受体如OPTN（视神经蛋白）、CALCOCO2/NDP52（钙结合及卷曲螺旋结构域2）和SQSTM1/p62（sequestration 1）识别磷酸化多聚泛素链，并与Atg8家族蛋白相互作用以确保自噬体形成。Atg8家族蛋白包含两个亚家族：（1）MAP1LC3A/LC3A、MAP1LC3B/LC3B和MAP1LC3C/LC3C，以及（2）GABARAP、GABARAPL1和GABARAPL2。在自噬（包括线粒体自噬）过程中，Atg8家族成员的翻译后修饰（如磷酸化）可调控蛋白功能并最终影响自噬或线粒体自噬进程。既往研究表明，多种激酶通过磷酸化Atg8家族蛋白来调控自噬体形成、运输及自噬体-溶酶体融合，然而介导Atg8家族蛋白去磷酸化的磷酸酶尚未见报道。由支架A亚基（PPP2R1）、调节B亚基（PPP2R2）和催化C亚基（PPP2C）组成的异源三聚体PPP2/PP2A（蛋白磷酸酶2）与自噬过程相关。其中，PPP2R2Bβ2（PPP2相关调节B亚基PPP2R2B的多种异构体之一）是通过PPP2R2B转录本可变剪接产生的。值得注意的是，PPP2R2B基因非编码区异常的CAG重复序列扩展会导致脊髓小脑性共济失调12型（SCA12）——一种常染色体显性遗传神经退行性疾病。正常个体中CAG重复序列长度为9-28个三联体，而SCA12患者中该序列扩展至55-78个三联体，通过上调PPP2R2B转录导致其表达增加。既往研究显示，PPP2R2Bβ2异构体可通过其N端线粒体靶向序列转位至线粒体，并与TOMM22导入受体相互作用，在应激状态下介导PPP2的线粒体募集。尤为重要的是，PPP2R2Bβ2的高表达水平可导致神经毒性。然而，PPP2R2Bβ2上调介导神经毒性的具体机制尚未明确。本研究报道PPP2作为LC3B的蛋白磷酸酶，可阻断LC3B向受损线粒体的募集。重要的是，SCA12相关的PPP2R2Bβ2过表达增强了PPP2介导的LC3B去磷酸化，并导致神经元损伤，而这种损伤可被铁螯合剂去铁酮（DFP）缓解——该药物能刺激线粒体的自噬性降解。对PPP2调控LC3B机制的解析不仅揭示了线粒体质量调控的基础分子机制，也为SCA12疾病的治疗提供了新视角，提示通过药物调控PPP2活性改善缺陷性线粒体自噬可能具有治疗潜力。
https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2572528
2025-10-15
7070
