重庆医科大学/陆军军医大学合作最新研究！
2025-10-22
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肥胖是一种由能量代谢失衡引起的复杂慢性疾病，其发生主要源于能量摄入过多而消耗不足，导致过剩能量以脂肪形式储存于体内。机体的能量稳态由中枢神经系统（CNS）精细调控，其中下丘脑作为代谢调节的核心枢纽，整合外周营养及激素信号，在维持体重平衡与代谢健康中发挥关键作用。
2025 年 10 月 21 日，重庆医科大学附属第二医院内分泌科杨梦柳副教授团队，联合陆军军医大学第一附属医院李旻典教授团队，在国际权威学术期刊《Neuron》发表了题为「Reversal of diet-induced obesity by central insulin sensitizer FSTL1」的研究论文。
该研究发现，肥胖小鼠下丘脑中卵泡抑素样蛋白 1（FSTL1）的表达显著下调，导致其与胰岛素信号通路关键分子 Akt 的结合减少，从而削弱 Akt 的激活及其对下游 FoxO1–AgRP 信号通路的抑制作用，最终引发外周糖脂代谢紊乱并促进肥胖表型的形成。本研究首次揭示了下丘脑 FSTL1 信号在机体能量代谢调控中的关键作用，提示 FSTL1 可能作为胰岛素信号通路的正向调节因子，为肥胖及相关代谢疾病干预提供了新的潜在靶点。
卵泡抑素样蛋白 1(FSTL1) 是一种酸性分泌糖蛋白，属于富含半胱氨酸的 SPARC 家族，也称为 TSC-36 或 FRP，隶属于卵泡抑素蛋白家族。既往研究发现，2 型糖尿病患者血清 FSTL1 水平升高；有趣的是，其在肥胖进程中呈现动态变化：轻度肥胖时升高，而在严重肥胖状态下显著下降。这种差异变化提示 FSTL1 在胰岛素抵抗和肥胖发生发展中可能具有重要调节作用。中枢神经系统，尤其是下丘脑，是调控能量摄入、体重平衡及葡萄糖脂质代谢的核心枢纽，对维持机体代谢稳态至关重要。已有研究显示，FSTL1 不仅在外周代谢组织中表达，在中枢神经系统，尤其是下丘脑区域中亦有明显分布，提示其可能参与中枢代谢调控。然而，FSTL1 在下丘脑代谢相关神经元中的具体作用及其潜在机制仍有待阐明。
在本研究中，我们系统阐明了 FSTL1 在下丘脑 AgRP 神经元中的关键作用。研究发现，肥胖小鼠下丘脑中 FSTL1 的基础表达显著下降，其对营养状态的动态响应亦出现异常。AgRP 神经元特异性 Fstl1 敲除小鼠在高脂饮食条件下表现出更严重的肥胖和胰岛素抵抗，而 Fstl1 过表达则显著改善高脂饮食引起的代谢异常，突显 FSTL1 在营养过剩状态下的保护效应及其在调节能量摄入、体重和葡萄糖代谢中的核心地位。进一步研究表明，AgRP 神经元 Fstl1 缺失可显著增强高脂饮食小鼠空腹状态下 AgRP 神经元的兴奋性并上调 AgRP 蛋白表达；相反，Fstl1 过表达则降低神经元兴奋性并抑制 AgRP 蛋白表达，提示 FSTL1 通过调控 AgRP 神经元活性参与能量平衡调节。体重配对实验进一步揭示，AgRP 神经元 FSTL1 信号对全身胰岛素敏感性的调节作用部分独立于体重改变。
RNA-seq 测序及信号通路分析结果显示，FSTL1 通过与 Akt 相互作用并促进其活化，维持胰岛素信号通路的完整性，从而在中枢胰岛素敏感性调控中发挥关键作用。更重要的是，AgRP 神经元中表达 FoxO1 组成型活性核突变体 (Foxo1-ADA) 可消除 Fstl1 过表达对葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、AgRP 蛋白表达及神经元兴奋性的影响，表明 FSTL1 的代谢调控作用依赖于 Akt/FoxO1 信号级联。
在临床转化层面，研究通过鼻内递送载有 FSTL1 的脂质体纳米颗粒，实现了对下丘脑的有效递送，显著降低 AgRP 神经元兴奋性及 AgRP 蛋白表达，从而有效减轻肥胖小鼠的体重、降低高血糖并改善其胰岛素抵抗，展示了经鼻中枢递药在代谢性疾病干预中的潜力。综上，该研究不仅揭示了 AgRP 神经元内 FSTL1 在能量代谢调控中的关键地位，也为开发基于 FSTL1 靶向下丘脑的肥胖干预新策略提供了重要理论依据和潜在转化方向。
重庆医科大学附属第二医院内分泌科杨梦柳教授为最后通讯作者，陆军军医大学第一附属医院李旻典教授、重庆医科大学附属第二医院杨刚毅教授、重庆医科大学检验医学院李伶教授为本论文的共同通讯作者。重庆医科大学附属第二医院内分泌科黎可嘉博士、代菡博士，李钶主任医师为本论文的共同第一作者。本课题获得「四大慢病」国家重大科技专项、国家自然科学基金、重庆市自然科学基金、重庆市教委项目、重庆市卫生领域国家级后备人才项目的资助。
