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颗粒细胞（GCs）是促进持续卵泡发育的最活跃的细胞谱系；然而，其发育动态以及与下游转录回路的相互作用仍不清楚。
2025 年 10 月 8 日，广东医科大学管仪婷、Zhang Hongyong共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Fosl2 facilitates chromatin accessibility to determine developmental events during follicular maturation”的研究论文。该研究揭示了在小鼠和猪的颗粒细胞卵泡成熟过程中，驱动广泛发育相关转录组变化的全基因组染色质区域的重新分布。
排卵期不同的 GC 激活可及性区域 （GAA） 负责增强侧翼 GC 参与发育基因 （GDG） 的表达，这对于对发育线索的转录反应至关重要。从机制上讲，转录因子 Fosl2 被强烈募集到 GAA 中，促进染色质可及性状态转换。由 Fosl2 负载驱动的升高的 GAA 信号诱导相邻 GDG 表达的显着上调。此外，小鼠中 GC 特异性 Fosl2 缺失会扰乱 GC 细胞结构，导致与生殖衰老相关的生育能力低下。作者团队共同强调了卵泡成熟过程中染色质的动态可及性，揭示了不可或缺的 Fosl2 功能不仅通过重新配置的染色质状态控制转录激活，而且还协调了排卵和生殖至关重要的复杂信号通路。
全世界有数百万女性与女性不孕症作斗争。主要是由减数分裂异常引起的任何故障都会广泛危及生殖潜力和生育率。生殖过程的核心是卵泡，卵泡是一种在女性生育能力中起着关键作用的结构。在卵巢内，卵泡在卵母细胞和支持细胞之间建立了复杂的双向通讯网络，这对于卵母细胞的同步成熟和卵泡生长至关重要，从而确保精确的发育基因表达模式。因此，阐明控制排卵和卵泡发生的调节机制是对抗器官功能障碍及其对女性生育能力的相关影响的关键研究。卵母细胞成熟是一个复杂的动态过程，受到自分泌和旁分泌调节因子的严格控制。在哺乳动物中，卵母细胞的成熟高度依赖于邻近的颗粒细胞 （GC） 支持。作为卵巢中最丰富的细胞，增殖的GC逐渐从卵质中释放出来，并随着卵泡从窦期到排卵期的成熟而发生卵丘扩张。它们具有类似茎的特性，可以保护卵母细胞免受微环境的不利影响，允许营养和信号交换，从而促进卵母细胞生长。GC 作为信号中心，促进在整个发育阶段与卵母细胞的对话，同时接收来自垂体的指令。在从窦卵泡到排卵卵泡的过渡过程中，GC与卵母细胞交流，直接影响基因表达和蛋白质合成，最终促进卵母细胞减数分裂成熟。或者，GC 细胞死亡被认为是引发滤泡闭锁的关键因素。在发育GCs中，GCs中高表达的促卵泡激素受体（follicle-stimulating hormone receptor，FSHR）是雌二醇合成的最重要介质，是获得卵母细胞成熟能力的前提。
鉴于卵母细胞的能力完全是通过其与 GC 的双向相互作用而开发的，因此紧密围绕的 GC 为进行旨在评估卵母细胞发育潜力的分子分析提供了宝贵的生物资源。事实上，卵泡成熟过程中 GC 的破坏会导致卵巢功能障碍和各种疾病。因此，阐明不同生理背景下卵泡发生过程中GC的调节机制对于理解卵泡生长控制和生殖疾病发病机制仍然至关重要。基因组的功能结构存在于动态平衡状态，已知表观遗传景观的改变有助于调节卵泡发生中广泛的基因调控网络。在表观遗传控制方面，染色质可及性和假定的调控元件（包括 H3K4me3 装饰的启动子和 H3K27ac 装饰的增强子）之间的合作从根本上改变了染色质状态，从而决定了下游基因表达模式和细胞命运。作为影响特定位点生物行为的主要遗传过程，可访问染色质招募主转录因子 （TF） 来靶向封闭的染色质并敦促这些区域打开。重要的是，转座酶可访问染色质与测序 （ATAC-seq） 的出现极大地扩展了人们对基本生物过程中控制表观遗传改变和基因表达控制机制的了解。迄今为止，大量杰出的研究强调了在不同物种的胚胎基因组激活过程中发生的从终末分化配子到高全能卵裂球的染色质重塑事件。在此背景下，几种关键的多能性 TF 已被发现是哺乳动物植入前发育中重要的早期发育和转录调节因子。卵泡成熟过程中的 GC 增殖是卵母细胞成熟和随后胚胎发生的先决条件。然而，尽管这些 TF 的重要性得到认可，但它们与调节元件相互作用以控制转录回路的确切机制仍有待完全了解。表征卵泡成熟过程中同步卵母细胞和 GC 中基因表达控制中的染色质可及性变化对于破译控制信号转导和卵泡发育的机制至关重要，可能为提高生育能力提供重要见解。图1：开放染色质重塑和转录网络发生在卵泡成熟过程中（图源自Nature Communications）在这项研究中，作者表征了染色质可及性的重组，该重组导致小鼠和猪模型中不同卵泡成熟阶段与 GC 相关的广泛转录组改变。在排卵卵泡中发现可及性位点显着增加，称为 GC 激活可及性区域 （GAA），这增强了邻近 GC 参与发育基因 （GDG） 的表达。同时，发现转录因子 Fosl2 在 GAA 中显着富集，是开放染色质的重要引发剂。Fosl2 的抑制导致 GAA 活性降低，从而扰乱了 GDG 的下游表达模式。在雌性小鼠中，GC中的特定Fosl2消融导致与生殖衰老相关的生育能力低下，这归因于卵巢细胞内GC亚簇的组成和功能改变。总的来说，本研究结果阐明了 Fosl2 在协调染色质可及性动力学中的关键作用，从而促进了人们对卵泡成熟过程中控制 GC 的调节机制的理解。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-64009-6
2025-10-22
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