同济大学王海芸研究发现应激通过改变中性粒细胞分化促进乳腺癌肺转移
2025-09-30
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iNature 精神压力被广泛认为是乳腺癌的重要风险因素，对疾病进展和预后均产生不利影响。 2025年9月24日，同济大学王海芸独立通讯在Cancer Research（IF=12.5）在线发表题为“Stress Promotes Lung Metastasis in Breast Cancer by Altering Neutrophil Differentiation”的研究论文。该研究探讨了压力在调控乳腺癌转移中的作用。在基因工程及移植型乳腺癌小鼠模型中，慢性应激刺激促进了肿瘤生长和肺转移。 通过对转移前肺微环境的单细胞RNA测序分析，作者发现了一种先前未被识别的癌症应激预激（CSP）中性粒细胞亚型，其特征为Ccl3、Ccl4、Cxcl2、Il1r2及Cebpb的过表达。伪时序轨迹分析表明，慢性应激导致肺内中性粒细胞由癌症预激（CP）亚型向CSP亚型转化。应激激素皮质酮通过激活糖皮质激素受体NR3C1诱导中性粒细胞中Cebpb的表达，进而促进Ccl3和Ccl4的转录。中性粒细胞向CSP亚型的分化通过CCL3/CCL4介导的招募作用促进了CCR1+乳腺癌细胞的肺转移。通过抗Ly6G抗体耗竭中性粒细胞、利用CRISPR/Cas9技术条件性敲除中性粒细胞中的Ccl3/Ccl4、以及使用BX471抑制癌细胞中CCR1的方法靶向该轴，均显著减少了乳腺癌肺转移。本研究不仅揭示了压力-中性粒细胞-癌细胞轴在促进乳腺癌肺转移中的作用，还为通过靶向CSP中性粒细胞或CCR1+乳腺癌细胞减少肺转移提供了潜在策略。
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其中近64%–90%的死亡归因于肿瘤转移。除年龄、家族史、生育状况、雌激素水平及生活方式选择等因素外，精神压力已被确认为乳腺癌的另一重要危险因素。研究报道，许多乳腺癌患者经历不同程度的精神压力，包括焦虑、抑郁症、失眠、紧张或恐惧。这些心理压力对患者康复产生负面影响，并可诱导肿瘤转移、促进癌症进展。儿茶酚胺和糖皮质激素是机体在反映应激刺激时释放的两大类激素，被认为介导了大多数应激诱导的表型，包括免疫抑制。Ma等报道，社会挫败可引发小鼠焦虑样行为，从而削弱对致癌物诱导的肿瘤及移植瘤的治疗反应。Liu等证实，慢性压力促进肾上腺素诱导乳腺癌干细胞样特性。
乳腺癌细胞易转移至肺、骨、脑和肝，其中肺是早期患者最常见的转移部位，约占转移性乳腺癌病例的20%–30%。临床观察提示，转移性癌细胞的定位主要受远处组织环境因素影响，而非随机发生。这与Stephen Paget提出的癌症转移“种子与土壤”学说一致。该理论强调了转移前微环境对癌细胞定植与转移的重要性。据报道，乳腺癌细胞通过分泌整合素α6β4和α6β1阳性外泌体，增强肺成纤维细胞中促炎蛋白S100A4的表达，从而协助肺内转移前生态位的形成。此外，肺内免疫细胞被证明可与乳腺癌细胞相互作用以调控转移。
