同济大学等团队研究发现补充叶酸有望成为治疗IPF的有效策略

2025-09-30

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iNature

特发性肺纤维化（IPF）是一种致命性间质性肺病，以进行性细胞外基质沉积为显著特征，目前尚无有效疗法可阻止疾病进展。尽管高同型半胱氨酸血症与多种病理过程相关，但它在特发性肺纤维化中的作用仍未得到充分研究。

2025年9月24日，同济大学Li Shuaijun、崔磊、刘广鹏及昆明医科大学罗壮共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Homocysteine Exacerbates Pulmonary Fibrosis via Orchestrating Syntaxin 17 Homocysteinylation of Alveolar Type II Cells”的研究论文。该研究通过对特发性肺纤维化患者进行多组学分析发现，与健康对照者相比，患者血浆和支气管肺泡灌洗液中的同型半胱氨酸（Hcy）浓度显著升高。

单细胞 RNA 测序与空间转录组学研究表明，2 型肺泡上皮细胞是同型半胱氨酸代谢的主要场所，且在纤维化进展过程中，同型半胱氨酸分解代谢酶 —— 蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）的表达水平会下调。在小鼠模型中开展的基因干扰研究显示，敲低蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）会加剧博来霉素诱导的死亡率与纤维化程度，而过表达蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）则具有保护作用。此外，补充同型半胱氨酸（Hcy）会诱发并加速肺纤维化的发展，而补充叶酸可降低肺部同型半胱氨酸（Hcy）水平并缓解纤维化。

机制层面的研究揭示，致病性高同型半胱氨酸血症会诱导同型半胱氨酸化 - 泛素化级联反应，该反应可对突触融合蛋白 17（STX17）进行翻译后修饰，导致其通过蛋白酶体降解，进而损害自噬流。值得注意的是，在小鼠模型中，通过药物手段补充叶酸可逆转突触融合蛋白 17（STX17）的消耗，恢复自噬流并减轻肺纤维化。综上，这些研究结果证实了 “Hcy- STX17-蛋白质稳态” 轴的存在：过量的同型半胱氨酸化会形成自噬功能障碍与纤维化发生的自我强化循环。

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性间质性肺病，以进展迅速、预后不良、中位生存期短为特征，对患者健康构成严重威胁。其临床表现包括咳嗽、呼吸困难及肺功能下降。吡非尼酮、尼达尼布等现有治疗手段仅能延缓 IPF 进展，无法实现彻底治愈。因此，寻找新的风险因素及预防策略，对于改善患者预后至关重要。

2 型肺泡上皮细胞（AT2 细胞）在肺纤维化发病机制中发挥核心作用。作为负责再生 1 型肺泡上皮细胞（AT1 细胞）的祖细胞，AT2 细胞对维持肺泡完整性与功能不可或缺。然而，在 IPF 等病理状态下，AT2 细胞会呈现异常表型，具体表现为增殖、凋亡、衰老及上皮 - 间质转化（EMT）。这些适应性异常的细胞可能停滞在过渡状态，或转分化为基底样细胞状态，进而引发增生与化生。此外，AT2 细胞还可通过招募巨噬细胞、调节趋化因子参与肺纤维化进程，成为推动疾病发展的关键因素。这些研究共同表明，以 AT2 细胞的分化与功能为靶点，有望为纤维化肺病治疗带来疗效。

AT2 细胞代谢活跃，可产生含脂蛋白的肺泡表面活性物质，以维持肺泡表面张力。但 AT2 细胞的代谢失衡（如线粒体脂肪酸氧化受损）会导致表面活性物质功能异常，进而促进肺纤维化。同型半胱氨酸（Hcy）是一种不参与蛋白质合成的含硫氨基酸，由蛋氨酸合成而来，是一碳代谢通路中的关键中间产物。高同型半胱氨酸血症（HHcy）是一种以 Hcy 水平升高为特征的代谢紊乱疾病，其主要诱因包括 5 - 甲基四氢叶酸 - 同型半胱氨酸甲基转移酶还原酶（MTRR）基因与胱硫醚 β- 合成酶（CBS）基因表达下调，或饮食中叶酸（Fol）、维生素B12摄入不足。Tripathi 等人的研究证实，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，血清 Hcy 水平与肝脏炎症及纤维化存在相关性；敲除 CBS 基因会导致 Hcy 蓄积，加剧 NASH 进展。此外，叶酸无疑是降低血浆 Hcy 水平的关键因素，可用于治疗与高同型半胱氨酸血症相关的疾病。然而，AT2 细胞中 Hcy 代谢异常对肺纤维化的影响、叶酸在 IPF 中的保护作用，目前仍知之甚少，其潜在机制亦有待阐明。

自噬对 AT2 细胞的功能维持与存活至关重要。自噬调控异常会导致 AT2 细胞凋亡与衰老增加，进而损害肺泡修复功能。而肺泡修复功能受损会进一步激活成纤维细胞，推动纤维化进展。相反，通过过表达 PLAC8 等机制增强自噬，可提高 AT2 细胞存活率，减轻纤维化程度。既往研究显示，在 NASH 中，Hcy 可诱导自噬体 - 溶酶体融合关键蛋白 —— 突触融合蛋白 17（STX17）发生同型半胱氨酸化（Hcy-lation）与泛素化修饰，导致自噬阻滞，促进纤维化。但在IPF中，Hcy 是否会介导 STX17 发生此类修饰，以及该过程在疾病发病机制中可能发挥的作用，目前尚不明确，亟待进一步研究。

该研究发现，Hcy 分解代谢相关基因主要在 AT2 细胞中表达。值得注意的是，在 IPF 进展过程中，这些基因（尤其是 MTRR）在 AT2 细胞中的表达水平显著降低，而在其他细胞类型中表达稳定，这表明 AT2 细胞是 Hcy 代谢的关键调控者。此外，补充 Hcy 会加速肺纤维化进程。重要的是，叶酸治疗可降低 Hcy 水平、抑制 STX17 的同型半胱氨酸化修饰、恢复自噬流，最终逆转肺纤维化。这些发现提示，补充叶酸有望成为治疗 IPF 的有效策略。