吴军团队开发强制线粒体自噬技术，揭示线粒体在多能干细胞和胚胎发育中的关键作用
2026-02-12
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iNature
线粒体的丰富度和基因组对于细胞功能至关重要，其紊乱往往与疾病有关。然而，目前用于调节这些参数以实现直接功能剖析的方法仍然有限。
2025年8月21日，德克萨斯大学西南医学中心吴军团队在Cell 在线发表题为“Unraveling mitochondrial influence on mammalian pluripotency via enforced mitophagy”的研究论文，该研究通过强制线粒体自噬的方式从多能干细胞（PSCs）中去除线粒体，并发现这些PSCs在培养环境中数天内仍能存活而没有线粒体。然后，该研究利用强制线粒体自噬的方法来生成不同物种的PSC融合体，这些融合体包含人类或非人类灵长类动物（NHH）的线粒体DNA（mtDNA）。
比较分析表明，人类和NHH的mtDNA在支持这些PSC融合体的多能性方面基本可以相互替代。然而，核DNA和mtDNA之间的物种差异会导致细微的物种特异性转录和代谢变化。通过开发一种转基因强制线粒体自噬方法，该研究进一步表明，减少线粒体的丰富度会导致早期植入鼠胚胎的发育延迟。总之，该研究为研究线粒体在发育、疾病和不同物种生物学中的作用开辟了途径。
线粒体与其真核细胞宿主之间的共生关系可追溯至约 17 亿年前。这种关系在真核生物的进化、多样化和生存过程中起到了至关重要的作用。经过数十年的研究，线粒体已不再局限于作为细胞中产生 ATP 的能量工厂这一传统形象，如今人们认识到它们在各种细胞过程中（包括细胞死亡的调节、分化、信号转导、衰老和发育时间的控制）都发挥着至关重要的作用。然而，哺乳动物发育过程对线粒体的依赖程度这一问题仍是一个开放且具有根本意义的问题。
最近，人类与黑猩猩之间的跨物种复合（或杂交）多能干细胞（PSCs）得以生成，并为人类特有的由核基因组差异所导致的特征提供了研究线索。然而，该系统尚未被用于研究线粒体基因组的差异。在过去约 600 万至 1800 万年的时间里，人类属（大猿类）的线粒体基因组变得愈发多样化，导致线粒体 DNA（mtDNA）中出现了数千种自然发生的核苷酸变异。通过生成具有物种特异性线粒体成分的跨物种复合 PSCs，可以评估线粒体基因组的进化变化对多能细胞及其后代的影响。
文章模式图（图源自Cell ）
该研究利用一种名为“强制性线粒体自噬”的方法来揭示线粒体在多能性和胚胎发育过程中的作用。通过这一系统，该研究培育出了不含线粒体的诱导多能干细胞（PSCs），使研究人员能够研究线粒体缺失对多能性的影响。此外，提前从人类PSCs中去除线粒体有助于生成一系列涵盖人类与所有其他类人猿（黑猩猩[Pan troglodytes]、倭黑猩猩[Pan paniscus]、大猩猩[Gorilla gorilla]和猩猩[Pongo abelii]）之间全面的跨物种复合PSCs的样本，每个样本都包含来自某一物种的特定线粒体DNA贡献。
通过生成仅在线粒体基因组上存在差异的同源复合PSCs，该研究揭示了由数百万年的人类-猩猩线粒体DNA差异所塑造的转录组和代谢组的相似性与差异。最后，该研究开发了一种基于PINK1-PRKN线粒体自噬途径的过度激活的转基因强制性线粒体自噬方法，该方法能够显著降低小鼠胚胎中的线粒体含量。通过这种方法，该研究发现线粒体数量的减少会导致小鼠胚胎着床前发育过程出现显著延迟。
