结直肠癌肝转移（CRLM）是导致死亡的主要原因之一，其发生由肝脏微环境中尚未明确的分子相互作用所驱动。2026年2月7日，华中科技大学张德军及张涛共同通讯在Nature Communications （IF=15.7）在线发表题为“Hepatocytes functionally reprogrammed by KIAA1199-high colorectal cancer cells favour the accumulation of pro-metastatic Egr1+ neutrophils”的研究论文。本研究识别出一群独特的促转移型早期生长反应因子 1（Egr1）阳性中性粒细胞，它们在转移前肝脏中大量聚集。机制上，高表达 KIAA1199 的肿瘤细胞分泌富含颗粒蛋白（GRN）的细胞外囊泡，这些囊泡可被肝细胞摄取。摄取后会诱导肝细胞发生功能性重编程，表现为显著的代谢重编程及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）信号通路抑制，进而导致血清淀粉样蛋白 A2（SAA2）分泌增加。
肝细胞来源的SAA2随后激活中性粒细胞上的甲酰肽受体2（FPR2），通过PI3K-AKT途径稳定Egr1驱动的转录程序，以增强中性粒细胞存活率和促血管生成活性。这些Egr1+中性粒细胞与重编程肝细胞共定位于肿瘤-肝脏界面，促进血管重塑以促进转移性定植。在雌性小鼠临床前模型中，药理学恢复PPARγ活性或抑制FPR2均可阻断结直肠癌肝转移（CRLM）。此外，KIAA1199‑SAA2联合标签可预测患者肝转移风险。本研究阐明了由KIAA1199‑PPARγ/SAA2‑Egr1轴调控转移前微环境的机制，并提出代谢正常化可作为预防肝转移的干预策略。
结直肠癌（CRC）是全球严峻的健康难题，转移播散极大地改变了结直肠癌的临床进程，超过50% 的患者会发生肝转移，而肝转移也是导致肿瘤特异性死亡的主要原因。尽管多模式治疗取得进展，但结直肠癌肝转移（CRLM）患者的预后仍然很差。因此，阐明调控肿瘤向肝脏定向转移的细胞与分子机制，对于发现治疗靶点、改善患者预后至关重要。转移定植的成功是一系列复杂级联反应的最终结果，这一过程远非循环肿瘤细胞（CTCs）自身特性所能完全决定。在转移定植发生之前，原发肿瘤会参与构建转移前微环境（PMN），一种能够促进播散肿瘤细胞在远隔器官黏附与生长的易感微环境。转移前微环境具有多个典型特征。其中，血管生成与血管重塑是尤为关键的早期事件。新生血管增多不仅能提供必需的氧气和营养，还可增加血管通透性，进而促进微环境内的细胞迁移与分子交换，助力肿瘤细胞外渗与存活。然而，一个核心问题仍未阐明：远隔部位的原发肿瘤如何传递信号，精准重塑肝实质与代谢微环境，从而支持上述血管与免疫改变？新兴证据表明，肝脏代谢微环境在转移前微环境形成中具有决定性作用。肝脏是核心代谢中枢，肝细胞代谢紊乱可显著改变局部分泌组，进而影响免疫细胞募集。近期研究提示，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）是调控转移前微环境形成的关键介导细胞。这类特化的髓系细胞可通过趋化因子梯度及血管通透性增加等复杂机制被招募至靶器官。一旦定位于早期转移前微环境中，肿瘤相关中性粒细胞即可通过基质重塑（MMP-8/9）、血管生成（VEGF、FGF、IL-8）、与其他髓系细胞协同介导免疫抑制，以及形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等方式促进转移。但是，将原发肿瘤来源因子与肝脏代谢重编程及后续中性粒细胞募集联系起来的上游细胞间信号轴，目前仍知之甚少。KIAA1199，又称为细胞迁移诱导透明质酸结合蛋白（CEMIP），已被证实是结直肠癌中调控免疫调节与免疫逃逸的关键分子。前期研究证实，KIAA1199在结直肠癌组织中显著上调，并与肿瘤侵袭、转移、化疗耐药及不良临床预后密切相关。尽管已知KIAA1199 可促进肿瘤局部侵袭，但其能否通过细胞外囊泡（EVs）等分泌型介质远程调控肝脏转移前微环境，仍有待深入研究。 机制的模式图（摘自nature communications ）
本研究发现，在高表达 KIAA1199 的结直肠癌所构建的肝脏转移前微环境中，出现了一群独特的 Egr1⁺中性粒细胞。机制上，研究揭示了一条多步骤信号级联通路：KIAA1199 可促进结直肠癌细胞分泌富含颗粒蛋白（GRN）的细胞外囊泡。这些功能性囊泡被肝细胞摄取后，可诱导肝细胞发生功能性重编程，表现为显著的代谢重编程及 PPARγ 信号通路抑制。这种代谢改变直接上调血清淀粉样蛋白 A2（SAA2）的表达与分泌。肝细胞来源的 SAA2 作用于组织驻留中性粒细胞表面的 FPR2 受体，激活 PI3K–AKT 信号通路，稳定由 EGR1 驱动的转录程序，进而延长中性粒细胞存活并增强其促血管生成能力，最终促进转移前微环境中的血管重塑。本研究将 KIAA1199/GRN–PPARγ/SAA2–FPR2/EGR1 轴定义为调控转移前微环境形成的核心通路，阐明了结直肠癌细胞如何远程重编程肝脏代谢与免疫微环境以支持转移定植的分子机制。此外，研究提出通过激活 PPARγ实现代谢正常化，可作为破坏肝脏转移微环境形成的潜在治疗策略。
https://doi.org/10.1038/s41467-026-69250-1
2026-02-12
4391
