肺微环境调控肺泡巨噬细胞（AMs）的稳态与功能，AMs 是肺部免疫的核心调控细胞，但其调控的潜在机制尚未明确，微生物群在其中的作用尤为未知。
2026年1月31日，中国科学技术大学白丽、解迪、合肥综合性国家科学中心李叔航共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Microbiota-induced EI24 improves homeostasis but impedes function of alveolar macrophages via metabolic regulation”的研究论文。本研究利用Lyz2creEi24fl/fl 小鼠模型发现，巨噬细胞中 EI24 的缺失会破坏 AMs 的稳态，却可通过代谢重编程增强其吞噬功能与炎症应答；因此，Lyz2creEi24fl/fl 小鼠对肺部病毒感染和肿瘤转移具有抗性。
值得注意的是，共生微生物群可通过 TLR2/4 信号通路上调 AMs 中 EI24 的表达。上述研究结果证实，微生物群通过上调 AMs 中的 EI24 维持其稳态，却同时抑制了其在肺部的免疫监视功能。本研究表明，敲除 EI24 可增强基于巨噬细胞的免疫疗法的抗病毒与抗肿瘤效应。
肺泡巨噬细胞（AMs）是肺泡腔中的主要免疫细胞，具备自我更新能力，在维持组织稳态、清除病原体与恶性细胞及促进组织修复方面发挥关键作用。已有明确研究证实，生理稳态下AMs 可清除肺表面活性物质和细胞碎片，并产生促炎细胞因子。除吞噬功能外，AMs还能抵御病原体感染、抑制肿瘤生长，同时释放转化生长因子-β（TGF-β）和IL-10，调控上皮细胞功能并参与免疫抑制过程。AMs的稳态失衡或功能异常与多种肺部疾病的发生发展密切相关。AMs 起源于胎肝，其发育过程受粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子- 过氧化物酶体增殖物激活受体γ轴（GM-CSF-PPARγ）及转化生长因子-β（TGF-β）的调控，生理稳态下的自我更新是其维持组织平衡的重要基础。肺组织微环境具有独特性，不仅富含表面活性物质、营养成分特殊，还持续暴露于污染物和微生物群中。现有研究表明，局部微环境在调控AMs 的分化、稳态维持及功能发挥中起到核心作用。脂质富集是肺微环境的另一特征，这与AMs 活跃的脂质代谢过程相适配；自然杀伤细胞相关受体NKR-P1B 的缺失会导致 AMs 脂质代谢紊乱，进而引发细胞死亡。此外，肺组织中透明质酸与CD44 的结合对AMs 的存活和自我更新至关重要。在功能调控方面，AMs的低水平糖酵解与其对IL-4 的低反应性密切相关；上皮细胞分泌的IL-10、TGF-β及 CD200-CD200R信号通路，均能促进AMs 介导的炎症消退过程；生理稳态下，肺表面活性物质蛋白A 和蛋白D 可抑制AMs 的吞噬功能。在微生物群的调控作用上，已有研究证实，不仅肺部微生物群，肠道微生物群也能调控AMs 的功能：部分微生物可通过诱导训练免疫或分泌微生物代谢物，增强AMs 的病原体清除能力；而肺部微生物群亦可诱导免疫耐受，以维持呼吸道健康。综上，局部微环境既维持AMs 的稳态、使其成为机体呼吸道的第一道免疫防线，又能避免AMs 在接触肺泡腔抗原后发生过度激活。目前，局部微环境精准调控AMs 稳态与功能的分子机制尚未明确，其中微生物群的具体作用及其对肺部免疫和肺部疾病的影响，仍有待进一步深入研究。
EI24基因缺失可增强BMDMs保护小鼠抵御肺部肿瘤转移和流感病毒感染的作用效果（摘自nature communications）
依托泊苷诱导蛋白 2.4（EI24）是一种 p53 诱导型蛋白，已有研究证实其为核心自噬相关蛋白。尽管有研究表明 EI24 可作为肿瘤预后的生物标志物，且与肿瘤免疫微环境密切相关，但其在固有免疫稳态维持及免疫监视中的作用尚未被阐明。本研究发现，微生物群可通过 Toll 样受体（TLRs）信号通路上调 AMs 中 EI24 的表达，该过程在维持 AMs 稳态的同时，会抑制其在肺部抗病毒感染和抗肿瘤转移中的免疫监视功能。此外，EI24 对巨噬细胞的整体功能具有抑制作用，敲除骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中的 EI24，可显著增强其在肺部抗病毒感染和抗肿瘤转移中的作用效果。综上，本研究揭示了巨噬细胞对组织微环境的适应性调控机制，为开发以巨噬细胞为靶点的免疫治疗新策略提供了新的思路和实验依据。
https://doi.org/10.1038/s41467-026-69000-3
2026-02-05
4381
