增生性瘢痕（HS）是创面异常愈合引发的纤维增生性病变，其发病率居高不下，但因发病机制尚未阐明，目前缺乏有效的干预手段。2026年2月4日，上海交通大学张振、左勇、复旦大学Wang Yong共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Targeted Extracellular Vesicles Deliver Asiaticoside to Inhibit AURKB/DRP1-Mediated Mitochondrial Fission and Attenuate Hypertrophic Scar Formation”的研究论文。研究证实，线粒体动力学紊乱是驱动HS发生的关键因素，并据此开发出一种新型靶向治疗方案。研究发现，人源和鼠源HS组织来源的巨噬细胞中均存在线粒体分裂过度的现象；体内外实验表明，该失衡状态由AURKB介导的DRP1蛋白Ser616位点磷酸化调控。
通过机器学习结合生物学验证，我们鉴定出天然小分子积雪草苷（AS）作为高效AURKB抑制剂。但AS存在靶向精准度低、生物利用度差的问题，为解决上述难题，本研究构建了装载AS的cRGD修饰细胞外囊泡（AS@cRGD-EVs），可将AS靶向递送至创面组织中的巨噬细胞。体内外研究证实，AS@cRGD-EVs能有效抑制巨噬细胞的线粒体分裂，重建炎症微环境稳态，并在鼠源HS模型中展现出显著的抗瘢痕疗效。本研究确立了线粒体动力学作为HS的治疗靶点，同时研发出一款可进入转化评估阶段的靶向纳米治疗制剂。
增生性瘢痕（HS）是全球范围内高发且危害显著的健康问题，其特征是持续的局部炎症、过度的成纤维细胞活性以及胶原蛋白沉积。治疗HS的方法主要包括手术切除、病灶内类固醇治疗、激光治疗。然而，这些治疗往往无法提供长期解决方案。HS 的形成是一个多阶段过程，分为炎症、增殖、重塑三个独立且相互关联的阶段。每个阶段由独特的分子和细胞机制驱动，这些阶段之间的转变受到严格调控。但这些机制背后具体的细胞间相互作用及调控网络仍未明确。现有研究发现，HS的发生源于皮肤真皮层的过度炎症反应，HS组织中促炎细胞因子水平显著升高、炎症小体被激活。值得注意的是，伤后早期的炎症反应对瘢痕的形成结局起到关键调控作用，因此，靶向减轻创面局部的炎症反应或成为预防HS 的有效手段。已有研究报道，阿司匹林、紫杉醇等药物可通过抗炎作用，在临床患者或动物模型中有效抑制瘢痕形成。本团队前期研究发现，小鼠瘢痕模型的瘢痕组织中巨噬细胞系细胞的募集数量显著增加。巨噬细胞系细胞是机体伤后组织功能修复的核心组分，可快速响应损伤组织的微环境变化，保障创面的正常愈合反应。在此过程中，巨噬细胞会发生显著的代谢重编程，而这与线粒体动力学的改变密切相关。线粒体分裂是维持线粒体正常形态、分布和功能的关键过程，对细胞内稳态的维持至关重要；在巨噬细胞中，线粒体分裂受炎症信号的动态调控，巨噬细胞的线粒体分裂过度，与脂多糖（LPS）刺激等引发的一系列炎症级联反应相关。线粒体分裂过度可激活NF-κB、MAPK 等信号通路，此外有研究表明，巨噬细胞的线粒体分裂过度会增强有氧糖酵解和活性氧（ROS）的生成，进而诱发“炎症风暴”。近年来，线粒体分裂紊乱已在多种疾病中被研究，但线粒体分裂过度在HS形成中的具体作用仍未明确。极光激酶B（AURKB）传统上被认为是染色体分离和细胞分裂等有丝分裂过程的核心调控因子，近年来被研究与非有丝分裂功能。本研究首先阐明创面炎症微环境中，DRP1的Ser616位点磷酸化是诱导巨噬细胞线粒体分裂过度的关键因素；并进一步鉴定出AURKB作为DRP1的上游调控因子，在调控其磷酸化水平中发挥核心作用——这是一种此前未被发现的、将AURKB与创面炎症中巨噬细胞线粒体功能异常关联起来的调控机制。为将上述机制研究成果转化为潜在的治疗策略，本研究基于ZINC20数据库，利用机器学习方法对靶向AURKB的小分子药物进行高通量筛选，最终筛选出积雪草苷（AS）作为潜在的候选药物。靶向电子球递送亚硝唑苷以抑制AURKB/DRP1介导的线粒体裂变并减弱肥厚瘢痕的形成（摘自Advanced Science）
AS是从天然草本植物积雪草中提取的三萜皂苷类化合物，已被证实在多个医学领域具有显著的治疗潜力。但AS的临床应用受到诸多限制，其分子量较大、水溶性差、脂溶性低，这些特性严重限制了其透皮吸收效率，导致靶部位的生物利用度低下。细胞外囊泡（EVs）是一类直径约50~150nm的脂质膜囊泡，是细胞间通讯的重要载体；EVs具有良好的生物相容性，免疫激活作用微弱、细胞毒性极低，其固有的磷脂双分子层结构为研发高效的体内药物递送系统奠定了良好基础。经工程化改造的EVs可通过结构修饰提升组织靶向能力，进而增强治疗效果。因此，针对AS的应用难题，本研究研发了一种EVs包载的AS靶向递送系统，该系统以cRGD肽修饰的EVs为主要载体，可特异性提高创面组织中巨噬细胞对药物的摄取效率。总体而言，该递送系统能最大限度地实现AS对巨噬细胞安全、有效的靶向作用，达到精准抗炎的效果。https://doi.org/10.1002/advs.202517108
2026-02-12
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