肝纤维化是全球范围内的一项重大健康威胁，目前严重缺乏能够阻止或逆转其进展的有效疗法。肝细胞损伤是肝纤维化的主要诱因，通过信使核糖核酸（mRNA）递送来恢复受损蛋白的表达，是一种前景广阔的治疗策略。临床研究与动物模型均表明，线粒体鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏与肝纤维化发生率升高相关。
2026年2月3日，中国药科大学杨勇，胡唯伟和林昂共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Lipid nanoparticle-delivered ornithine transcarbamylase mRNA alleviates liver fibrosis in preclinical models ”的研究论文。该研究对肝纤维化组织中OTC表达与分布的分析显示，其在纤维化组织中显著下调。通过腺相关病毒血清型8-甲状腺激素结合球蛋白启动子-OTC（AAV8-TBG-OTC）在肝细胞中恢复OTC表达，可显著抑制肝纤维化的进展。本研究利用密码子优化人工智能工具设计了OTC mRNA序列，并合成了经N1-甲基假尿苷修饰的mRNA，随后将其封装于脂质纳米颗粒中。
在多种小鼠肝纤维化模型中，重复体内递送OTC mRNA-LNP均能强效抑制纤维生成。机制上，恢复OTC mRNA表达可显著改善受损的线粒体及肝细胞功能，同时抑制旁分泌氨诱导的肝星状细胞和巨噬细胞活化。OTC mRNA能显著抑制胶原沉积，而甲状腺激素受体β激动剂Resmetirom可有效抑制脂质堆积；两者联用对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）肝纤维化展现出强大的互补疗效。总之，本研究首次提供了支持OTC mRNA疗法治疗肝纤维化的直接临床前证据，并确立了mRNA疗法作为逆转肝纤维化新策略的概念验证。
肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化进展的关键病理过程，其特征是细胞外基质（主要为胶原蛋白）的过度沉积，这一过程主要由肝星状细胞的持续活化驱动。目前，已获批的抗纤维化疗法仍然有限，开发能够有效逆转或阻止纤维化进展的新型治疗策略是当务之急。尿素循环是肝脏负责氨解毒的核心代谢途径，其功能障碍与多种肝脏疾病密切相关。这种关联在尿素循环障碍中尤为显著，例如鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症和I型瓜氨酸血症，其中急性高氨血症可诱发急性肝衰竭。越来越多的证据表明，氨本身通过破坏肝脏蛋白质合成而发挥直接的肝毒性作用。这种氨诱导的肝损伤在结构上表现为进行性纤维化。一项针对18例尿素循环障碍患者肝组织样本的病理学研究揭示了明确的疾病进展证据，部分病例显示门静脉-门静脉桥接纤维化及肝细胞内糖原积累。关键的是，连续肝活检显示鸟氨酸氨甲酰基转移酶和精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症患者的纤维化随时间推移而进展，这为尿素循环障碍中高氨血症驱动慢性肝损伤和纤维发生提供了直接的形态学证据。据报道，老年鸟氨酸氨甲酰基转移酶基因敲除雌性小鼠表现出肝脏炎症证据，并最终发展为显著纤维化。采用腺相关病毒基因治疗不仅纠正了潜在的代谢异常，还预防了肝纤维化的发生。鸟氨酸氨甲酰基转移酶在肝脏和肠黏膜中表达，是线粒体内尿素循环的限速酶。一些研究表明，鸟氨酸氨甲酰基转移酶表达降低与肝纤维化进展相关。具体而言，与健康对照相比，纤维化肝脏中鸟氨酸氨甲酰基转移酶水平显著下调。血氨浓度与纤维化分期呈正相关（R = 0.68, p < 0.01），表明由鸟氨酸氨甲酰基转移酶功能异常引起的氨解毒能力下降是肝纤维化进展的重要因素。鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症源于肝脏尿素循环第二个酶——鸟氨酸氨甲酰基转移酶的缺乏。在线粒体内，鸟氨酸氨甲酰基转移酶将氨甲酰磷酸转移至L-鸟氨酸，生成瓜氨酸。鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患者最常见的生化特征是严重高氨血症、瓜氨酸降低、谷氨酰胺升高以及尿液中乳清酸和嘧啶升高。脑内高氨血症和高谷氨酰胺对中枢神经系统具有毒性作用，可导致患者精神状态改变、癫痫发作、脑水肿，严重时甚至死亡。急性高氨血症也可能导致肝功能不全。据报道，鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患者会发生肝纤维化/肝硬化，并且该病可导致肝细胞癌的发生。因此，恢复肝细胞中鸟氨酸氨甲酰基转移酶的表达是治疗肝纤维化和肝细胞癌的有效策略。与其他基于核酸的治疗方式（如质粒DNA和病毒载体）相比，mRNA递送具有诸多潜在优势。mRNA只需进入细胞质即可近乎即时启动蛋白质翻译；mRNA不存在插入突变的风险。mRNA递送能有效避免病毒载体常引发的免疫相关性肝炎等副作用。生物合成mRNA的细胞内递送利用内源性翻译和翻译后机制合成目标治疗蛋白，从而避免了重组蛋白生产中的许多常见问题。mRNA也面临挑战性因素，包括RNA酶存在导致的不稳定性以及穿透细胞膜的困难。为克服mRNA递送相关的挑战，本研究采用N-乙酰半乳糖胺靶向聚合物胶束和脂质纳米颗粒，以在肝细胞特异性递送过程中保护mRNA免受核酸酶降解。作者发现，肝纤维化组织中鸟氨酸氨甲酰基转移酶表达显著降低。然而，基于编码鸟氨酸氨甲酰基转移酶的mRNA疗法是否能有效减轻肝纤维化尚待阐明。在本研究中，作者的研究结果表明，在多种小鼠肝纤维化模型中，鸟氨酸氨甲酰基转移酶mRNA能显著抑制肝细胞损伤、减少肝星状细胞数量、抑制胶原沉积并降低肝组织中的氨积累。鸟氨酸氨甲酰基转移酶mRNA可恢复受损肝细胞中的鸟氨酸氨甲酰基转移酶表达，显著抑制肝细胞产氨，从而抑制氨诱导的肝星状细胞活化和M1型巨噬细胞活化，同时减少胶原沉积和炎症因子。鸟氨酸氨甲酰基转移酶mRNA能显著恢复受损的线粒体功能，降低线粒体氧化应激，并恢复受损肝细胞的功能。在抑制胶原沉积方面，鸟氨酸氨甲酰基转移酶mRNA显示出比Resmetirom（一种甲状腺激素受体β激动剂）更强的功效，而在抑制脂质合成方面效果相对较弱。Resmetirom与鸟氨酸氨甲酰基转移酶mRNA表现出强大的互补作用机制。本研究为对抗肝纤维化提出了新的治疗策略。
https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001708
2026-02-12
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