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作为机械敏感性离子通道，PIEZO1将心肌细胞的机械拉伸转化为Ca²⁺信号，从而支撑Frank-Starling定律。该机制在心力衰竭的代偿反应中发挥作用。然而，PIEZO1基因突变与心肌病发生之间的关系尚不明确。
2025年11月14日，山东大学陈玉国，徐峰和崔素梅共同通讯在Science Advances（IF=11.7）在线发表题为“PIEZO1 gain-of-function mutation drives cardiomyopathy by disrupting myocardial lipid homeostasis besides iron overload”的研究论文。该研究在一名携带PIEZO1 D669Y变异的31岁男性先证者中发现了急性心力衰竭合并严重心肌铁沉积现象。进一步研究发现，PIEZO1功能获得性突变D674Y小鼠及心肌细胞特异性过表达Piezo1均会引发铁超载并导致心功能损伤。
通过单细胞RNA测序技术，作者观察到PIEZO1功能获得性突变可抑制心肌细胞脂质代谢通路，其中叉头框蛋白O3（FOXO3）是该通路的关键调控因子。具体而言，PIEZO1功能获得性突变通过升高Ca²⁺水平，激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII），继发FOXO3表达下调。本研究证实PIEZO1功能获得性突变通过干扰心肌脂质代谢导致心肌病的发生。这一发现对当前心肌病研究中过度关注铁相关机制的传统观点提出了挑战，并为将PIEZO1纳入未来心肌病遗传筛查的候选基因提供了理论依据。
心肌病是全球范围内心源性猝死的第二大原因，也是导致心力衰竭的主要因素之一。其中，扩张型心肌病（DCM）最为常见（发生率为1/250），其患病率超过肥厚型心肌病（发生率为1/500），且约有5%至15%的患者携带可能致病的基因变异。过去十年中，基因检测技术的进步促进了对该病相关基因变异的识别。为准确解读这些遗传学发现并确定基因变异在DCM发病机制中的具体作用，在临床和实验研究中进行全面探讨至关重要。机械敏感性离子通道PIEZO1在心脏的病理生理变化中发挥关键作用，其在心肌细胞中的基础表达水平较低，但在DCM中显著上调。激活后，PIEZO1将机械负荷转化为心肌细胞内的Ca²⁺和活性氧信号，这些信号对调节心脏机械活动至关重要。在人类及心力衰竭小鼠模型中均观察到PIEZO1蛋白水平升高。此外，在心肌细胞中超生理水平过表达Piezo1可诱导小鼠出现DCM表型。同时，Piezo1的缺失或过表达，以及Piezo1M2241R突变，均可导致一系列心脏异常，包括从心肌肥厚、纤维化到心腔扩大和DCM等表现。这些发现提示PIEZO1功能障碍在DCM的进展和发展中具有更广泛的作用。Piezo1D674Y突变损害心脏功能（图片源自Science Advances ）在人群中，PIEZO1功能获得型突变是遗传性口形红细胞增多症最常见的遗传病因，该罕见疾病常并发铁过载和代偿性贫血。值得注意的是，包括本研究在内的越来越多的病例报告强调了HX患者存在心脏受累，特别是DCM的发生。具体而言，携带PIEZO1 M2007L变异的先证者及其父亲均表现出明确的DCM表型。此外，一项小型病例系列研究报道了一名携带PIEZO1 V2006D变异的25岁HX患者发生猝死，推测是由于心肌铁过载导致心力衰竭所致。另外，作者报道了一名携带PIEZO1 D669Y变异的31岁男性，同样表现为DCM。然而，PIEZO1 GOF突变导致心力衰竭的具体机制尚不明确。鉴于这些患者中常观察到心肌铁蓄积，临床上通常认为铁过载是PIEZO1相关心肌病的潜在病因。但这一假设尚未经过实验验证。这一认知空白限制了作者理解此类患者发生心力衰竭的根本原因，也影响了作者预测患者预后和制定有效治疗策略的能力。本研究旨在整合人类与动物研究数据，揭示携带PIEZO1 GOF变异者发生心力衰竭的机制。作者的结果表明，PIEZO1 GOF在一定程度上独立于铁过载导致心肌病。机制研究表明，PIEZO1 GOF通过钙信号诱导的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II–叉头框蛋白O3轴激活，引发心脏脂毒性。作者揭示了PIEZO1 GOF突变在DCM患者中发挥作用的新机制。这些发现为PIEZO1相关心肌病的分子诊断、预后判断及潜在治疗策略的开发提供了重要依据。https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady9242
2025-11-20
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