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调节肠道菌群已成为炎症性肠病（IBD）的一种潜在治疗策略。然而，当前诸如益生菌和粪便微生物群移植等干预手段仍受限于安全性和有效性的不足。
2025年11月21日，复旦大学戚建平独立通讯在Science Advances 在线发表题为“miRNA-loaded biomimetic nanoparticles orchestrate gut microbe to ameliorate inflammatory bowel disease”的研究论文。该研究利用负载miRNA的仿生纳米颗粒对共生鼠李糖乳杆菌（LGG）进行工程化改造，以增强其增殖能力和吲哚-3-甲醛的产量。通过将来源于LGG的细菌外囊泡（BEVs）与脂质纳米颗粒（LNPs）功能化结合，作者开发出的BEV-LNPs相较于针对大肠杆菌的LNPs，表现出对LGG更强的靶向效率。
体外及体内研究证实，与传统LNPs相比，BEV-LNPs在模拟生理流体和胃肠道环境中具有更优的稳定性。当与5-氨基水杨酸联用时，BEV-LNP制剂在急性和慢性结肠炎模型中显著改善疾病结局，包括减轻炎症反应、恢复上皮屏障完整性以及促进微生物平衡。本研究通过利用负载miRNA的纳米颗粒，为结肠炎治疗提供了一种有效策略。
炎症性肠病（IBD）是一组慢性复发性胃肠道疾病，其发病率正逐年上升。据估计，全球IBD患病病例数约为600万至800万，其主要类型包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，这两种疾病均可引发血性腹泻、腹部绞痛及肠道穿孔等严重症状。目前临床一线和二线治疗方案包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、皮质类固醇、免疫抑制剂以及抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单克隆抗体。然而，这些干预措施主要发挥抗炎作用和缓解症状，无法实现疾病的完全缓解。此外，这些治疗方法还存在若干局限性，如严重副作用、局部病损处药物蓄积不足、原发性无效与继发性无效等问题。因此，当前亟需建立一种改善IBD的替代治疗范式。人体胃肠道内定植着由数万亿微生物组成的复杂微生物群，其在维持宿主稳态中发挥关键作用。该微生物群落的菌群失调是IBD的典型特征，表现为有益菌减少和致病菌过度增殖。这种失衡会破坏黏膜完整性，导致黏蛋白层变薄和肠道通透性增加。致病菌侵入肠壁后，会触发异常黏膜免疫应答，包括促炎性辅助T细胞的过度活化和调节性T细胞的抑制。随之产生的过量炎症因子和趋化因子将启动一系列病理事件，最终导致肠道损伤、慢性炎症及纤维化并发症（如狭窄和结直肠癌）。除免疫失调外，微生物失衡还会改变肠道衍生化合物（如短链脂肪酸、色氨酸代谢物和硫化氢）的代谢谱，这些变化可能参与疾病进展。模式流程图（图片源自Science Advances ）为应对这些挑战，研究人员已探索多种调控肠道微生物组的治疗方法，包括工程化益生菌、粪便微生物群移植（FMT）、钨基纳米递送系统及外泌体等。尽管工程化益生菌递送已取得诸多进展，但口服后的失活、细菌抗原的免疫识别以及肠腔内定植能力有限仍是待解决的难题。关于FMT，其可能引发多种不良反应，如使用鼻空肠管导致呼吸道梗阻、吞服胶囊后出现恶心呕吐、结肠镜检查后腹泻等。其次，FMT成分复杂，存在个体间病原体传播的风险。在外泌体方面，大量文献报道源自药用或食用植物、乳汁及哺乳动物细胞的外泌体可通过其内部microRNA（miRNA）逆转肠道微生物群失衡并缓解结肠炎。研究证实，miRNA能够跨界调控肠道细菌、哺乳动物细胞、真菌或其他物种的靶基因表达，从而发挥药理活性。例如，生姜外泌体中的mdo-miR-7267-3p可被共生菌鼠李糖乳杆菌（LGG）高效内化，并下调单加氧酶ycnE的表达，进而促进肠道屏障修复并缓解结肠炎。然而，外泌体所含miRNA数量庞大、功能广泛且可能产生不可预测的副作用。此外，提取过程耗时、质量控制困难及储存稳定性差等问题也制约了外泌体的发展。鉴于这些局限性，开发先进纳米载体系统已成为一种具有前景的替代策略。膜仿生纳米颗粒通过膜融合或包覆技术将不同来源的细胞膜修饰于纳米颗粒表面，使其继承原始细胞膜的蛋白质和脂质特性。该策略赋予纳米颗粒前所未有的生物学功能，例如靶向亲代细胞的能力，使其能够穿越生物屏障并在靶点有效蓄积，同时不损害载药能力。目前，细菌 extracellular vesicles（BEVs）已被用于修饰纳米颗粒。BEVs能够跨细菌膜运输多种物质（包括脂质、蛋白质、核酸、细胞毒素及信号分子），介导复杂的细菌间通讯。研究证实BEVs可在同种细菌间介导水平基因转移，其潜在机制被推测为同源靶向作用。仿生纳米颗粒的同源靶向机制本质上是借助细胞膜组分模拟自然交互作用：通过保留膜表面的特征性蛋白、抗原或受体，这些纳米颗粒可特异性结合靶细胞上的对应分子，实现精准识别、内化及药物释放。例如，Wu等人设计了一种细菌外膜囊泡包被的介孔二氧化硅纳米颗粒递药系统。通过BEVs与亲代细菌的融合，原本对革兰阴性菌感染无效的抗菌药物利福平被成功递送至大肠杆菌（EcN）胞质内，即使在低剂量下也表现出显著抗菌活性。基于微生物群的关键作用及miRNA的治疗潜力，本研究提出假设：向LGG递送mdo-miR-7267-3p可促进其增殖并增强有益代谢物生成。预期通过恢复肠道微生物群稳态、重建上皮屏障及缓解异常肠道免疫应答，可改善结肠炎。作者采用脂质纳米颗粒（LNPs）封装miRNA以提升细菌摄取和转化效率。为实现对LGG的特异性靶向而不干扰其他细菌，将LGG来源的BEVs与LNPs融合以实现同源靶向。首先，通过筛选不同尺寸和表面电荷的LNPs以最大化细菌摄取效率；继而制备BEVs杂交LNPs（BEV-LNPs）验证其对LGG的同源靶向效应；探究口服后BEV-LNPs在胃肠道内的稳定性与安全性；最后，在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性结肠炎模型和IL-10缺陷型慢性结肠炎模型中评估BEV-LNPs的治疗效果。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw5984
2025-11-27
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