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免疫系统在肠道损伤的发病机制及继发性再生过程中发挥着关键作用，其中巨噬细胞尤其主导炎症反应与组织修复的协调过程。
2025年11月12日，复旦大学畅磊，邵春林和苏州大学郭凌川共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“The SWI/SNF chromatin-remodeling subunit DPF2 regulates macrophage inflammation in intestinal injury via the CACNA1D-mediated MAPK pathway”的研究论文。该研究证实，双PHD指蛋白2（DPF2）的缺失可增强肠道再生并减轻炎症反应。通过结合小鼠遗传学模型、单细胞RNA测序及空间转录组学技术，作者发现巨噬细胞中Dpf2的缺失可调节其炎症极化状态，从而对肠道损伤产生保护作用。
机制研究表明，Dpf2缺陷导致Cacna1d增强子区域的H3K27ac和H3K4me1组蛋白修饰标记丢失，进而损害Cacna1d信使RNA（mRNA）的表达并降低细胞内钙离子浓度。这一变化最终减弱了丝裂原活化蛋白激酶信号通路的活性，促进了巨噬细胞向抗炎表型极化。最后，通过对临床炎症性肠病（IBD）的单细胞RNA测序与空间转录组数据、患者来源类器官及临床样本的分析，作者验证了DPF2、CACNA1D与肠道炎症程度之间存在正相关性。本研究结果确立了DPF2在巨噬细胞中通过调控CACNA1D表达以影响肠道炎症与再生过程的重要作用。
免疫系统通过调控炎症反应、募集免疫细胞并促进修复过程，在组织再生中发挥核心作用。巨噬细胞和T淋巴细胞等免疫细胞通过分泌细胞因子与生长因子，精确协调受损组织清除与再生促进之间的动态平衡。适度的免疫应答对有效组织修复至关重要，其失调可能导致慢性炎症或修复不全。在由感染、炎症性疾病或辐射引起的肠道损伤中，免疫应答在损伤与修复阶段均具有关键作用。肠道损伤引发的炎症会导致黏膜结构破坏、紧密连接损伤及上皮细胞死亡，继而募集粒细胞、肥大细胞和单核细胞。这些免疫细胞产生IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α等促炎因子，并激活T淋巴细胞，共同参与炎症反应与组织修复过程。近期研究强调巨噬细胞作为肠道损伤与再生过程中炎症调控的关键调节者，证据显示其具有双重作用：既可保护肠道免受微生物DNA诱导的炎症反应，又能通过中性粒细胞坏死和黏膜屏障功能损伤加剧结肠炎。这些发现揭示了影响肠道损伤进程的复杂免疫机制，凸显了通过调控免疫应答以改善愈合结局的治疗潜力。SWI/SNF复合体是一种由多亚基组成的高度保守染色质重塑复合体，通过调节染色质结构与基因表达，参与细胞增殖、分化、DNA修复及免疫应答等多种生物学过程。小肠上皮细胞中Brg1与Arid1a的缺失会破坏正常肠道细胞形成，而肠道特异性Baf180缺陷则增加其对感染性结肠炎的易感性。此外，SWI/SNF复合体通过其DPF2亚基的双PHD结构域识别核小体H3K56ac，并在H3K56ac存在时表现出增强的核小体重塑活性。DPF2的组蛋白结合功能在驱动髓系分化的转录程序中起关键调控作用。最近研究发现DPF2可调节造血干细胞中核因子E2相关因子2依赖的抗炎与抗氧化基因表达，造血特异性Dpf2基因敲除小鼠表现为严重贫血和致死性系统性炎症。这些研究提示SWI/SNF复合体（特别是DPF2）在免疫调控中发挥重要作用。然而，DPF2在辐射性肠道损伤（RIII）或炎症性肠病（IBD）等高免疫相关性疾病中的作用尚不明确。与此同时，钙离子作为重要的细胞内信使，参与调控包括免疫细胞活化在内的多种细胞过程。值得注意的是，Ca²⁺参与肠道干细胞增殖及损伤后上皮修复，同时还与巨噬细胞极化过程相关。钙内流主要受钙敏感受体和通道调控，包括电压门控通道和瞬时受体电位通道，这些通道通过钙调蛋白等Ca²⁺敏感蛋白维持细胞内Ca²⁺稳态并调控细胞功能。CACNA1D基因编码电压门控Ca²⁺通道的L型Cav1.3α1亚基，其突变与原发性醛固酮增多症及严重神经发育综合征相关。尽管已有这些认识，CACNA1D在巨噬细胞（特别是在RIII背景下）的作用仍知之甚少。鉴于SWI/SNF复合体活性、钙信号传导与巨噬细胞功能间可能存在的相互作用，探索这些因素如何共同影响肠道损伤与修复过程至关重要。本研究通过小鼠遗传学模型、单细胞RNA测序和空间转录组学分析，发现巨噬细胞中Dpf2缺失可通过上调Tgfβ表达调控其炎症极化，从而保护肠道免受RIII。机制上，Dpf2缺失导致Cacna1d增强子区域H3K27ac和H3K4me1标记丢失，损害Cacna1d mRNA表达并降低细胞内钙水平，进而抑制丝裂原活化蛋白激酶活性。基于临床RIII样本和患者来源类器官，作者进一步验证了DPF2、CACNA1D与肠道炎症之间的正相关性。本研究确立了以巨噬细胞中DPF2介导的CACNA1D调控作为RIII治疗的潜在靶点。https://doi.org/10.1073/pnas.2518762122
2025-11-20
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