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肿瘤衰老是一把双刃剑，既可抑制肿瘤生长，但若衰老细胞未被及时清除，则会促进肿瘤免疫逃逸。
2025年12月23日，温州医科大学纪建松、赵中伟、苏州大学刘庄共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Biomimetic Nanomedicine for Senescence-Modulated Immune Activation Enhances Immunotherapy Efficacy in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。本研究构建了一种细胞膜包被的 ZIF-8@MnOx 纳米平台，共载阿霉素（DOX）与胡椒碱（PL），命名为mPDZM，用于重塑肝细胞癌中由衰老介导的免疫应答。胡椒碱与阿霉素协同作用，可放大细胞内氧化应激水平，进而在杀伤肿瘤细胞的同时促进衰老细胞的清除。这种仿生型 ZIF-8@MnOx 纳米平台通过整合靶向递送、缓解肿瘤缺氧微环境及破坏氧化还原稳态等多重功能，显著提升阿霉素与胡椒碱的治疗效果。
mPDZM 能够通过调控衰老相关分泌表型（SASP）的释放、诱导免疫原性细胞死亡及激活干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路，实现对免疫抑制性肿瘤微环境的重塑。体内实验结果显示，mPDZM 可在肿瘤组织中实现靶向富集，且全身毒性极低。无论是在衰老型还是非衰老型肿瘤模型中，mPDZM 处理均能显著抑制肿瘤生长。与程序性死亡配体 1（PD-L1）抗体联合使用时，mPDZM 可进一步增强抗肿瘤免疫应答，并诱导强效的远隔效应，对远端肿瘤发挥抑制作用。综上，本研究揭示了一种全新的治疗范式，借助仿生纳米治疗平台，实现衰老调控与免疫激活的协同作用，为克服实体瘤免疫耐药提供了极具潜力的联合治疗策略。
原发性肝癌是全球最常见且致命的恶性肿瘤之一。肝细胞癌（HCC）是其主要类型，约占原发性肝癌的75%。尽管早期筛查和治疗手段有所进步，但超过70%的HCC患者确诊时已处于中晚期，无法采用手术切除、肝移植或消融等根治性方案，只能依赖姑息性治疗。然而，受肿瘤异质性、固有及获得性耐药、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等因素影响，总体响应率仍不尽如人意。靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的ICIs在HCC治疗中展现出显著潜力，通过阻断抑制T细胞活化的信号通路，重振细胞毒性淋巴细胞应答，促进免疫介导的肿瘤清除。与抗血管生成药物或化疗药物联用时，ICIs有望克服治疗耐药，延长晚期HCC患者的响应持续时间。但仍有相当比例的患者响应有限或短暂，凸显肿瘤-免疫相互作用的复杂性，亟需设计更合理、机制明确且靶向精准的治疗方案以改善中晚期HCC患者预后。为解决疗效有限的问题，学界聚焦于通过增强肿瘤免疫原性将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的策略，其中诱导免疫原性细胞死亡（ICD）是极具吸引力的方向。ICD会释放损伤相关分子（DAMPs），这些分子可促进树突状细胞（DC）成熟并增强抗原呈递，启动强效抗肿瘤免疫应答。氧化应激在ICD的启动和放大中起关键作用，肿瘤细胞内活性氧（ROS）积累可诱导内质网应激，促进CRT表面转位，还能激活环GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路引发Ⅰ型干扰素（IFN）应答，进一步促进DC成熟和细胞毒性T细胞启动。因此，提升ROS水平的治疗策略被认为是增强免疫激活、提高肿瘤ICIs疗效的潜在途径。除增强肿瘤免疫原性的ICD策略外，治疗诱导的衰老已成为癌症治疗中补充性的免疫调节机制。细胞衰老指细胞在DNA损伤、氧化应激、癌基因激活及放化疗等应激下出现的稳定细胞周期停滞，衰老细胞通常对死亡具有抗性，虽代谢活跃但会呈现衰老相关分泌表型（SASP），分泌促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶。肿瘤衰老在癌症免疫中是把双刃剑：一方面，衰老肿瘤细胞可通过分泌促炎细胞因子、上调招募并激活自然杀伤（NK）细胞和CD8⁺T细胞等免疫效应细胞的配体，增强免疫监视；另一方面，慢性或未解决的衰老会营造免疫抑制性TME，持续的SASP与肿瘤增殖、血管生成和转移相关，还会促进调节性T细胞（Tregs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞浸润，上调PD-L1等免疫检查点分子，抑制细胞毒性T细胞应答并降低ICIs疗效。在炎症相关肝癌模型中，SASP相关细胞因子升高与肿瘤负荷增加和复发风险升高密切相关。因此，衰老的免疫结局具有高度环境依赖性，治疗策略需精准利用其有益的免疫激活作用，同时减轻其驱动肿瘤免疫逃逸的潜力。为解决这一矛盾，学界提出“双重打击”策略：先诱导肿瘤细胞衰老，再用衰老细胞清除剂靶向清除衰老细胞，以利用衰老的初始抑瘤作用，同时降低其长期促瘤风险。在各类纳米载体中，沸石咪唑酯骨架-8（ZIF-8）因生物相容性优异、比表面积大、孔径可调及pH敏感降解性被广泛研究，其表面易功能化，可与互补材料整合实现多功能刺激响应递送。氧化还原敏感材料MnOx可用于功能化ZIF-8纳米颗粒，在肿瘤相关条件下易降解，释放Mn²⁺离子并产生ROS，产物不仅加剧肿瘤细胞内氧化还原应激，还能激活cGAS-STING通路增强抗肿瘤免疫，且Mn²⁺可作为T1加权MRI造影剂增强肿瘤成像信号。此外，用肿瘤细胞膜（CM）包裹纳米颗粒可模拟源肿瘤细胞的生物学特性，提升同源靶向性并逃避免疫监视。因此，构建整合MnOx和CM涂层的ZIF-8基杂化纳米系统，是在免疫抑制性TME中增强HCC“双重打击”策略的合理设计。实现“双重打击”策略的最优药物组合为阿霉素（DOX）与胡椒碱（PL）。mPDZM与抗PD-L1抗体联合使用具有吸血效果和协同抗肿瘤疗效（摘自Advanced Science）
本研究构建了一种多功能ZIF-8基杂化纳米系统，整合氧化还原响应MnOX壳层和同源CM涂层，用于协同衰老相关癌症治疗。纳米载体中共载DOX和PL以实现时序调控的“双重打击”策略：DOX诱导衰老，PL实现衰老清除。研究通过一系列体外和体内实验系统评估其理化性质、药物释放曲线、细胞毒性和免疫激活效果。该合理设计的纳米平台有望提升肿瘤特异性富集、增强抗肿瘤疗效，并在HCC的免疫抑制性TME中引发持续免疫应答。
https://doi.org/10.1002/advs.202517792
2025-12-30
4753
