武汉大学闫卫团队揭示逆转肺纤维化和衰老的新靶点
2025-12-30
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iNature 肺老化是一系列多因素的分子改变，导致肺功能逐渐恶化，并增加对癌症的易感性。肿瘤部分通过细胞外囊泡与宿主器官沟通；然而，癌症背景下肺老化的机制驱动因素和后果仍不清楚。 2025年12月24日，武汉大学闫卫团队在Nature Aging（IF=19.5）在线发表题为“Cancer-cell-secreted DDAH1 induces TGF-β1/Smad3 signaling pathway to promote fibrosis and aging in lung”的研究论文。该研究表明癌细胞分泌的DDAH1诱导TGF-β1/Smad3信号通路促进肺纤维化和衰老。 在这里，研究人员确定了癌细胞分泌的二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶-1 (DDAH1)蛋白诱导瓜氨酸积累，并促进肺纤维化和衰老。单细胞测序和基因敲除小鼠证明，瓜氨酸可用性提高抑制了肽基精氨酸脱亚胺酶4介导的转化生长因子-β1 (TGF-β1)瓜氨酸化，从而诱导了肺成纤维细胞中的TGF-β1/Smad3信号通路。值得注意的是，液泡蛋白分选有助于DDAH1包装到晚期内体中。施用DDAH1抑制剂可减少纤维化并缓解肺老化。总之，该发现揭示了肿瘤衍生的DDAH1蛋白有助于瓜氨酸积累，从而促进肺老化，通过抑制衰老的肺成纤维细胞，为肿瘤的治疗和诊断提供了光明。
衰老的标志分为几个不同的类别，如基于基因组的失败、信号功能障碍、细胞表型和细胞外基质(ECM)变化。对多个器官随着衰老而发生的分子变化的综合研究已经确定了独特的衰老轨迹和时间。因此，对器官老化的分子理解对于解决老龄化带来的巨大全球疾病负担至关重要，并可能彻底改变预防医学和药物开发。以前的研究比较了年轻和年老小鼠的肺，揭示了老年动物ECM变化和细胞衰老标记物增加之间的相关性。
事实上，据报道，肺成纤维细胞衰老与肺重塑有关，并与衰老相关的呼吸系统疾病如肺纤维化有关。年轻和衰老人类成纤维细胞的蛋白质组学和微阵列分析证实了ECM蛋白表达的改变。值得注意的是，老化的微环境，包括基质变化、纤维化相关的组织变化、慢性炎症、免疫抑制性巨噬细胞和中性粒细胞，也支持肿瘤转移、增殖和侵袭；然而，在癌症发展过程中肺老化的驱动因素仍然不清楚。
机理模式图（图源自Nature Aging ）
以前的报告支持肿瘤细胞为随后的转移重新编程远端转移前微环境。例如，肿瘤细胞通过释放衰老相关的重塑肺老化微环境的代谢物。新的证据表明，癌细胞通过肿瘤衍生的细胞外囊泡(EVs)主动重塑远处的器官，促进癌症进展。这些EVs通过运输各种生物活性货物，包括小RNA分子和蛋白质，在目标器官中全面重新编程并建立转移前小生境。
在这里，研究人员发现肿瘤来源的外源性DDAH1促进了瓜氨酸在肺中的积累。值得注意的是，瓜氨酸可用性的提高通过抑制PAD4介导的TGF-β1瓜氨酸化来稳定TGF-β1，从而增强肺纤维化并加速肺老化，导致肺转移。总的来说，该研究表明肿瘤衍生的DDAH1有助于肺中衰老基质微环境的形成，突出了癌症衍生的EVs在肺纤维化和衰老中的重要作用。
