iNature
肝内胆管癌（iCCA）患者的预后及治疗反应取决于肿瘤微环境（TME）各组分间的空间交互作用。然而，目前对iCCA空间TME特征的认识仍十分有限。
2025年12月，浙江大学包暄文，方维佳，林博和中山大学魏薇共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Spatial single-cell proteomics landscape decodes the tumor microenvironmental ecosystem of intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文。该研究采用空间多组学技术，包括成像质谱流式细胞术（内部样本n=155）、空间蛋白质组学（内部样本n=155）、空间转录组学（内部样本n=4）、多重免疫荧光（内部样本n=20）、单细胞RNA测序（scRNA-seq，内部样本n=9，公共数据n=34）、批量RNA测序（公共数据n=244）以及批量蛋白质组学（内部样本n=110，公共数据n=214），以阐明iCCA的空间TME特征。研究共解析了超过106万个细胞，结果显示空间拓扑结构（包括细胞沉积模式、细胞群落及细胞间通讯）与iCCA患者的预后存在重要关联。
具体而言，CD163高表达的M2样组织驻留巨噬细胞通过与CD8+ T细胞直接交互作用抑制抗肿瘤免疫，导致患者生存期缩短。此外，研究识别出5种具有不同预后的空间亚型，并为其提出了潜在的治疗方案。进一步地，本研究开发了一套空间TME深度学习系统，能够仅凭单个1平方毫米的肿瘤样本高精度预测iCCA患者的预后。综上，本研究初步揭示了iCCA的空间TME生态系统，为精确的患者分层及个体化治疗策略的开发提供了重要依据。
肝内胆管癌（iCCA）是第二常见的原发性肝癌，具有高度侵袭性和异质性，使得治疗方案复杂化。过去30年间，iCCA的发病率持续上升，但目前其5年生存率仅为7%–20%。尽管与单纯化学治疗时代相比，程序性死亡配体1（PD-L1）阻断疗法和分子靶向治疗已显著改善了iCCA患者的预后，但其获益仍仅限于一小部分患者，因此需要更精细的方法来对患者进行分层以实现有效治疗。肿瘤微环境（TME）组分的空间结构化生态位对于介导癌症患者的治疗反应和生存结局至关重要。随着对TME在肿瘤生物学中关键作用的认识不断加深，研究焦点已从仅关注癌细胞转向整个TME。随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的出现，新证据凸显了TME如何影响iCCA的生物学特性。然而，尽管scRNA-seq能够全面描绘TME的组成，但由于其依赖于解离的组织，缺乏空间背景信息。此外，既往关于iCCA分子分型的研究主要使用转录组图谱，而非能够更精确解析TME的原位表型分析。近期的空间单细胞分析技术能够在保留组织结构的同时，对组织样本中的多种蛋白质和转录本进行定量分析。此外，与通常需要新鲜组织的scRNA-seq不同，大多数空间分析技术可用于具有长期临床随访信息的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，从而能够更稳健地评估TME的预后价值。研究表明，空间细胞交互作用影响癌症患者的治疗反应和临床结局。例如，Wang等人揭示，B细胞与GZMB⁺ CD8⁺ T细胞之间的交互作用是三阴性乳腺癌患者接受化学治疗联合抗PD-L1免疫治疗的应答驱动因素。作者发现，在结直肠癌中，FOLR2⁺巨噬细胞与T细胞亚群（包括耗竭T细胞、调节性T细胞和耐受性T细胞）共同形成了一种以巨噬细胞为中心的空间模式。此外，基于此空间模式的深度学习模型能够预测对化学治疗的反应。然而，关于iCCA的空间特征及其如何影响临床结局的研究尚少。为填补这些知识空白，本研究采用了一种病理学友好的策略，以阐明iCCA患者的空间TME生态系统。作者应用了成像质谱流式细胞术（IMC）、空间蛋白质组学、空间转录组学、多重免疫荧光（mIF）、scRNA-seq、整体蛋白质组学和整体RNA测序。研究鉴定出五种空间亚型，它们与不同的空间生态系统特征、生存结局及潜在治疗方案相关。此外，作者构建了一个空间TME深度学习模型，能够仅使用单个1 mm²的肿瘤样本准确预测iCCA患者的预后。
https://journals.lww.com/hep/doi/10.1097/HEP.0000000000001283
2025-12-25
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