上海交通大学李青峰/高雅/张艺凡揭示慢性创面再上皮化的新治疗靶点

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2025年12月24日，上海交通大学李青峰，高雅和张艺凡共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“HDAC5 deacetylates cytosolic ACTN4 during skin reepithelialization and represents a therapeutic target for chronic wound healing”的研究论文。该研究结合人体组织和动物模型，发现组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）是通过核质穿梭机制调控非组蛋白去乙酰化的关键介质，从而在再上皮化过程中发挥核心作用。作者通过条件性基因敲除小鼠模型进行了功能验证。此外，利用体外人类皮肤的平行研究证实，HDAC5的胞质定位是伤口高效闭合所必需的。对小鼠伤口的液相色谱-质谱分析显示，胞质HDAC5与α-辅肌动蛋白4（ACTN4）相互作用。

定点突变、免疫荧光和荧光素酶报告基因实验证明，HDAC5使ACTN4的K417位点去乙酰化，从而促使ACTN4发生核转位，并继发调控Y盒结合蛋白1（YBX1）的转录活性。对小鼠伤口的单细胞转录组分析发现，胱抑素A是HDAC5/ACTN4/YBX1轴下游的关键因子，可增强再上皮化与伤口愈合。作者进一步鉴定出一种HDAC5选择性激活剂G194-0712，并在三种慢性伤口小鼠模型（糖尿病伤口、缺血性伤口及辐射损伤）中证明其可促进伤口愈合。综上所述，这些结果揭示了一个此前未被重视的皮肤修复机制，并提示激活HDAC5可能为治疗难愈性皮肤伤口提供新的策略。