上海交通大学李青峰/高雅/张艺凡揭示慢性创面再上皮化的新治疗靶点

2025-12-30

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iNature

皮肤损伤后的修复是一个复杂的多阶段过程。再上皮化是皮肤伤口愈合的关键环节，涉及复杂的分子调控机制，目前尚未被完全阐明。

2025年12月24日，上海交通大学李青峰，高雅和张艺凡共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“HDAC5 deacetylates cytosolic ACTN4 during skin reepithelialization and represents a therapeutic target for chronic wound healing”的研究论文。该研究结合人体组织和动物模型，发现组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）是通过核质穿梭机制调控非组蛋白去乙酰化的关键介质，从而在再上皮化过程中发挥核心作用。作者通过条件性基因敲除小鼠模型进行了功能验证。此外，利用体外人类皮肤的平行研究证实，HDAC5的胞质定位是伤口高效闭合所必需的。对小鼠伤口的液相色谱-质谱分析显示，胞质HDAC5与α-辅肌动蛋白4（ACTN4）相互作用。

定点突变、免疫荧光和荧光素酶报告基因实验证明，HDAC5使ACTN4的K417位点去乙酰化，从而促使ACTN4发生核转位，并继发调控Y盒结合蛋白1（YBX1）的转录活性。对小鼠伤口的单细胞转录组分析发现，胱抑素A是HDAC5/ACTN4/YBX1轴下游的关键因子，可增强再上皮化与伤口愈合。作者进一步鉴定出一种HDAC5选择性激活剂G194-0712，并在三种慢性伤口小鼠模型（糖尿病伤口、缺血性伤口及辐射损伤）中证明其可促进伤口愈合。综上所述，这些结果揭示了一个此前未被重视的皮肤修复机制，并提示激活HDAC5可能为治疗难愈性皮肤伤口提供新的策略。

皮肤创面愈合的分子调控机制理解尚不完整。作为重建保护性屏障的关键步骤，再上皮化在损伤后不久即被启动，并促使邻近的角质形成细胞迁移至创面区域，进行增殖与分化，从而为血管生成和肉芽组织形成提供适宜条件。再上皮化效率低下是导致慢性创面形成的重要因素，因此，更深入地理解创面愈合，尤其是再上皮化的精确分子机制，对于推动创新疗法至关重要。

皮肤损伤诱导HDAC5的细胞质定位，这是再上皮化所必需的（图片源自Science Translational Medicine ）

组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）属于IIa类HDAC蛋白，其主要通过去乙酰化核心组蛋白上的赖氨酸残基来调控染色质可及性及转录活性。此外，HDAC5可与多种转录因子相互作用，包括肌细胞增强因子2（MEF2），从而影响MEF2依赖性基因的表达。除组蛋白外，HDAC5还表现出非组蛋白去乙酰化酶活性，其底物包括微管蛋白和p65。由于沉默基因的成功激活是有效组织修复的关键，HDAC5在再生相关基因转录中的调控作用凸显了其在组织修复中的潜力。在小鼠部分肝切除模型的肝脏修复过程中，HDAC5被证实具有瞬时胞质-核穿梭能力。

在轴突再生中，HDAC5的核输出可通过启动促再生基因表达程序来刺激轴突生长。作者先前的研究强调了HDAC5通过MEF2A介导的Mothers against decapentaplegic homolog 7（Smad7）沉默在驱动成纤维细胞活化及增生性瘢痕形成中的重要性。然而，HDAC5在皮肤创面修复中的确切作用，尤其其在表皮层的动态行为，仍未被探索。本研究旨在探究HDAC5在皮肤创面愈合中的作用，并探索选择性HDAC5激活剂在慢性创面愈合中的治疗潜力。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ads0594

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