Nature | 怕打针？浙大团队实现无创透皮给药
2025-11-20
5069
iNature 非侵入性皮肤渗透广泛用于具有适当疏水性的小分子治疗剂(小于500 Da)的便利透皮给药。然而，由于皮肤结构构成的强大屏障，长期以来一直被认为对大分子不可行，特别是聚合物、蛋白质和肽。 2025年11月19日，浙江大学申有青、周如鸿、相佳佳、英国帝国理工学院陈荣军共同通讯在Nature在线发表题为“A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery”的研究论文，该研究表明快速皮肤渗透的两性离子聚[2-(N-氧化物-N，N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯] (OP)可以有效地渗透角质层、有活力的表皮和真皮进入循环。 OP被质子化为阳离子，因此富含于酸性皮脂和含有脂肪酸的细胞旁角质层脂质中，随后通过角质层间脂质薄层扩散。在角质层下，在正常的生理pH值下，OP变成中性两性离子，在细胞膜上“跳跃”，使其能够通过表皮和真皮有效迁移，并最终进入真皮淋巴管和体循环。结果，OP-聚合的胰岛素有效地透过皮肤进入血液循环；对1型糖尿病小鼠经皮施用剂量为116 U·kg-1的OP-聚合胰岛素，可迅速将小鼠的血糖水平降低至正常范围，经皮剂量为29 U·kg-1可使糖尿病小型猪的血糖水平正常化。因此，皮肤可渗透的聚合物可以实现胰岛素的非侵入性透皮递送，减轻糖尿病患者的皮下注射，并且潜在地促进通过透皮递送对其他基于蛋白质和肽的治疗的患者友好的使用。
通过局部应用透皮输送生物大分子，例如蛋白质和肽，在方便性、患者依从性、避免变性和最小首过效应方面是有利的。然而，它被认为是不可行的，因为独特的皮肤结构提供了不可渗透的屏障，包括疏水角质层(SC)层，10-15微米厚的基质，脱水和死亡的角质细胞嵌入高度有序的脂质层，以及活表皮和真皮中的紧密连接。皮下注射胰岛素仍然是1型和晚期二型糖尿病的标准治疗方法，并伴有疼痛、针头恐惧症、皮肤并发症和患者依从性差。非侵入性胰岛素给药已被广泛探索，但尚未成功。
已经探索了各种策略来增强生物大分子的皮肤渗透性，包括使SC脂质双层流化的化学渗透增强剂、强制渗透的电子设备、在皮肤表面产生瞬时通道的超声波和喷射注射，以及将SC刺入皮肤组织的微针。这些侵入性技术损害了皮肤的完整性，增加了不便、感染和安全问题。
OP和OP-I的SC渗透机理研究（图源自Nature ）
人们可以想象，需要一种可透过皮肤的材料集中在皮肤表面，然后通过SC的疏水性角膜细胞间脂质基质有效扩散到亲水性活表皮中。阳离子肽可以静电结合到皮脂和SC中带负电荷的烷基羧酸上，已经对其进行了透皮给药试验，据报道，有些肽具有皮肤渗透性。然而，这种皮肤渗透不是通过扩散穿过角膜细胞间脂质基质起作用的，因为强结合将它们固定在SC中而不扩散，而是通过包括毛囊和汗腺在内的附肢途径起作用，因此在人体中是无效的，因为附肢面积占人体皮肤面积的不到0.1%。
该研究首次提出并证明，一种特殊的超亲水“快速透皮聚两性离子材料”—— poly[2-(N-oxide-N,N-dimethylamino)ethyl methacrylate]（简称 OP） 能够高效穿越皮肤各层结构，包括角质层、活性表皮层以及真皮层，最终进入淋巴系统和体循环。更重要的是，当研究人员将 OP 与胰岛素结合后，形成的 OP–胰岛素复合物（OP–I）能够通过简单涂抹方式进入血液，并实现媲美甚至优于皮下注射的降糖效果。这一发现不仅打破了“大分子药物无法通过完整皮肤进入体内”的传统认知，更可能从根本上改变糖尿病治疗模式，为数以亿计需要长期注射胰岛素的患者带来革命性福音。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09729-x
