空军军医大学研究团队发现USP11-PGAM5轴来促进神经毒性星形胶质细胞反应性

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2025年11月7日，空军军医大学唐都医院Guo Wei、屈延、Wu Xun共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“USP11-PGAM5 Axis Promotes Neurotoxic Astrocyte Reactivity by Aggravating the mtDNA-cGAS-STING Pathway After Intracerebral Hemorrhage”的研究论文。研究对ICH患者和小鼠血节周围组织的分析表明，神经毒性星形胶质细胞反应性与磷酸甘油酸变位酶家族成员5（PGAM5）的表达水平相关。此外，USP11被鉴定为PGAM5的新型去泛素酶，它通过抑制其泛素-蛋白酶体降解来促进神经毒性星形胶质细胞中PGAM5的表达升高。

星形胶质细胞特异性Usp11或Pgam5敲除可抑制神经毒性星形胶质细胞反应性，减少神经元细胞凋亡，并促进神经功能恢复。在机制上，PGAM5促进线粒体通透性过转换孔（mPTP）打开和动力蛋白相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体裂变，协同放大线粒体DNA（mtDNA）泄漏和cGAS-STING通路激活。清除线粒体DNA或阻断cGAS-STING通路可有效减弱USP11-PGAM5驱动的神经毒性星形胶质细胞反应性。此外，经血管肽-2修饰的细胞外囊泡被设计用于血脑屏障穿透性递送靶向Pgam5的小干扰RNA，从而显着改善ICH后的神经功能。总之，研究结果揭示了USP11-PGAM5轴在通过调节ICH后mtDNA-cGAS-STING通路来驱动神经毒性星形胶质细胞反应性方面的全新机制。