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增生性瘢痕（HS）是一种皮肤纤维化疾病，其特征是肌成纤维细胞持续活化和细胞外基质沉积过多。阐明肌成纤维细胞的起源和特征仍然是该领域的中心焦点。
2025年11月10日，空军军医大学蔡宏及李春英共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“NNMT Orchestrates Metabolic-Epigenetic Reprogramming to Drive Macrophage-Myofibroblast Transition in Hypertrophic Scarring”的研究论文。本研究确定了一种起源于巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT）的疤痕肌成纤维细胞的新亚型。MMT细胞占HS肌成纤维细胞的很大一部分，并驱动HS进展。
多组学分析发现烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）作为MMT的代谢协调因子。液相色谱质谱仪显示NNMT介导的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和S-腺苷蛋氨酸（SAM）耗尽，引发H3K27ac积累和H3K27me3丢失。这种表观遗传重编程促进了主转录因子配对相关同源盒1（Prrx1）的表达及其与超级增强子（SE）组分的核共缩合。抑制NNMT破坏了Prrx1-SE相互作用，在体外抑制了MMT，并在体内减少了疤痕体积。本研究确定了疤痕相关肌成纤维细胞的新起源，建立了代谢物引导的表观遗传改变作为肌成纤维细胞可塑性的调节因子，以及提出NNMT作为HS和相关纤维化疾病的治疗靶点。
增生性瘢痕（HS）是常见的皮肤纤维化疾病，由物理或化学损伤后的伤口愈合过程异常引起。热射病会导致毁容、活动受限和永久性功能障碍，从而导致焦虑和抑郁等心理障碍。考虑到HS在身体和精神上造成的后遗症，HS已被确定为皮肤创伤后未满足的重大挑战。治疗HS的方法包括皮质类固醇注射、激光治疗、放射治疗和手术翻修。然而，有效减少疤痕形成和复发的理想治疗方法尚未开发出来。因此，全面了解控制疤痕形成的分子机制对于推进靶向治疗策略至关重要。HS的发病机制从根本上植根于伤口愈合过程失调，其特征是肌成纤维细胞持续活化以及胶原纤维和细胞外基质（ECM）成分的过度沉积。阐明这些失调的肌成纤维细胞的细胞起源和分子机制仍然是HS研究的中心焦点和关键挑战。通过对单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据和HS组织标本的综合分析，研究确定巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT）是瘢痕相关肌成纤维细胞的重要来源。MMT细胞的特征是经典巨噬细胞分化标记簇（CD68）和肌成纤维细胞特异性标记物α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的双重表达。MMT来源的肌成纤维细胞在HS病变中占肌成纤维细胞群的很大一部分，并积极促进疤痕进展。然而，控制MMT的精确调节机制仍有待完全阐明。先前研究的积累证据强调了代谢重编程和表观遗传修饰在调节肌成纤维细胞激活和持久性中的关键作用。代谢网络协调营养物质的复杂处理，以满足各种细胞过程的动态能量需求和生物合成需求。代谢中间体作为染色质修饰酶的重要底物和辅助因子，从而在细胞代谢状态和表观遗传调控之间建立了直接的分子联系。研究确定烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）是MMT的关键调节因子。NNMT以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体催化烟酰胺（NAM）的甲基化，生成1-甲基烟酰胺（1-MNAM）和S-腺苷-L-同型半胱氨酸（SAH）。该反应同时降低SAM和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的细胞水平，建立了影响多种细胞过程的双重代谢约束。NNMT介导MMT的代谢-表观遗传串扰机制图（摘自Advanced Science ）在这项研究中采用了结合scRNA-seq分析和HS组织检查的综合方法来阐明MMT在疤痕发病机制中的促纤维化作用。通过基因表达干预，鉴定出NNMT是MMT的中枢调控因子，并阐述了其双重代谢和表观遗传调控机制。此外，研究发现主转录因子（mTF）配对相关同源盒1（Prrx1）在MMT中充当NNMT信号传导的关键下游效应子。抑制MMT细胞中的NNMT有效减弱了疤痕的进展，使NNMT成为抗纤维化干预的有前途的治疗靶点。
https://doi.org/10.1002/advs.202502727
2025-11-14
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