重庆医科大学/华中科技大学顾劲扬研究团队最新揭示HK2在细胞死亡调控中的新角色

2025-11-14

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iNature

新陈代谢是所有生物体不可或缺的基本生物过程，因为它维持细胞稳态和所有细胞活动。代谢酶在驱动各种代谢活动中起着至关重要的作用。除了代谢功能外，代谢酶还通过其非经典功能与各种细胞信号通路相连。己糖激酶 (HK) 是葡萄糖代谢中的必需酶，可催化输入的葡萄糖磷酸化，产生葡萄糖-6-磷酸 (G-6-P)。该产物随后通过多种途径代谢，包括糖酵解、糖原生成、磷酸戊糖途径和己糖胺生物合成途径。值得注意的是，小鼠中 HK2 的完全缺失具有胚胎致死性，这表明 HK2 可能具有防止细胞死亡的特定功能。

受体相互作用丝/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）作为细胞死亡与炎症的关键调控因子，在多种炎症和疾病发展过程中发挥重要作用。然而，代谢酶HK2是否通过其非代谢功能调控RIPK1介导的细胞死亡过程尚未得到充分阐明。

2025年11月13日，重庆医科大学/华中科技大学顾劲扬团队在Nature Communications 在线发表题为“A glucose kinase independent HK2 activity prevents TNF-induced cell death by phosphorylating RIPK1”的研究论文，该研究表明HK2可通过其非代谢功能，组成性磷酸化RIPK1 S32位点，抑制RIPK1的激酶活性。

在这项研究中，研究团队通过体外筛选系统发现，敲低HK2能够特异性诱导细胞发生TNF诱导的RIPK1激酶活性依赖的凋亡过程，而补充丙酮酸、G-6-P等HK2下游代谢产物并不能逆转这一过程，说明HK2可以通过其非代谢功能调控RIPK1介导的细胞死亡过程。

在机制上，该研究确定了 HK2 在调节 TNFα 诱导的 RIPK1 激酶依赖性细胞死亡中的葡萄糖激酶非依赖性功能。证明 HK2 通过丝氨酸 32 （pS32）的组成型磷酸化抑制 RIPK1 激酶活性。这种磷酸化作为生理制动作用，直接抑制响应 TNF 的 RIPK1 激酶活性，并防止 TNFα 诱导的 RIPK1 激酶依赖性细胞死亡。同时，研究团队发现HK2 在各种病理条件下升高，包括活缺血再灌注（I/R）损伤和肝细胞癌（HCC），这是由转录因子 HMGA1 介导的。该研究发现 HK2 缺乏以 RIPK1 激酶依赖性方式加重肝脏 I/R 损伤，而 HK2 的过表达可预防肝脏 I/R 损伤。此外，HK2 缺陷或 RIPK1 S32A 突变可增强 HCC 细胞中 TNFα 诱导的细胞死亡，并协同提高抗 PD1 治疗在 HCC 模型中的疗效。因此，该研究在TNFα诱导的RIPK1介导的细胞死亡中确定了一个依赖于HK2非代谢功能的细胞死亡检查点，揭示了通过HK2非代谢功能治疗RIPK1相关疾病的潜在途径。

重庆医科大学附属第一医院肝胆外科顾劲扬教授为本文唯一通讯作者，近年来主持国家青年科学基金A类、国家自然科学基金重点项目1项、面青项目4项、各类省市课题20余项；以第一完成人获得中华医学青年科技奖，并参与编写国内临床诊疗指南/专家共识10余部；以通讯作者在 Cell Metab、Mol Cell、J Clin Invest、J Exp Med、Nat Commun、Hepatology 等国际顶刊发表多篇SCI论文。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64939-1

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