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转录抑制因子叉头框蛋白N3（FOXN3）已被报道可通过抑制Smad转录活性来抑制肺纤维化。然而，FOXN3在反映促纤维化刺激时会变得不稳定。
2026年1月2日，蚌埠医科大学李伟，朱鑫星，新乡医学院林俊堂，李晗和加南大卡尔加里大学郑春福共同通讯在Science Advances 在线发表题为“PARP1 stabilizes FOXN3 to suppress pulmonary fibrosis through p38-related feedback regulation”的研究论文。该研究鉴定出聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）是FOXN3的稳定伴侣，通过阻断p38介导的磷酸化来防止其降解。肺特异性敲除（KO）PARP1会通过降低FOXN3的丰度来促进肺纤维化的发展。条件性过表达FOXN3可通过阻碍Smad信号传导，显著减轻由PARP1敲除引起的肺纤维化，这凸显了PARP1-FOXN3轴在肺纤维化中的关键作用。
从机制上讲，p38是一个Smad应答基因，其转录受到PARP1/FOXN3复合物的抑制。破坏PARP1或FOXN3会增加p38的表达，进而通过反馈机制促进FOXN3的降解。这一级联反应激活了Smad信号传导，导致促纤维化反应和肌成纤维细胞活化。值得注意的是，肺纤维化患者体内PARP1和FOXN3的水平显著降低，这突出了PARP1通过调控FOXN3介导的Smad信号传导来抑制该疾病的关键作用。
另外，2025年2月21日，蚌埠医科大学朱鑫星、李伟、耿建、新乡医学院林俊堂及马来西亚理科大学Emmanuel Jairaj Moses共同通讯在Nature Communications 上在线发表题为“Phosphorylation of FOXN3 by NEK6 promotes pulmonary fibrosis through Smad signaling”的研究论文。研究表明FOXN3通过抑制Smad转录活性来抑制肺纤维化。值得注意的是，研究者在临床肺纤维化病例中发现FOXN3和Smad4之间存在显着的反向表达模式，强调了NEK6-FOXN3-Smad轴在肺纤维化病理过程中的重要性（点击阅读）。
肺纤维化以慢性、进行性的瘢痕组织形成为特征，可发生于多种疾病中，例如系统性硬化症、结节病、感染以及环境因素。然而，在多数患者中，肺纤维化的根本病因仍不明确，因此被归类为特发性肺纤维化（IPF）。IPF预后不良且进展难以预测，常导致不可逆的功能衰退、呼吸衰竭，最终死亡。IPF的发病机制涉及肺泡修复过程异常，其特征是活化的成纤维细胞（即肌成纤维细胞）过度增殖。这种异常的细胞反应导致细胞外基质成分过度沉积，进而引起肺组织重塑加剧和肺功能受损。阐明IPF的潜在机制对于制定针对这一棘手且致残性疾病的治疗策略至关重要。转化生长因子–β（TGF-β）及其相关多肽构成最大的细胞因子家族，对调节多种细胞过程（包括增殖、黏附、分化和细胞凋亡）至关重要。这类TGF-β样因子通过两种跨膜受体发挥作用：TGF-β I型受体和II型受体。细胞内信号转导由Smad蛋白介导，这些蛋白作为上述受体的底物。当配体与受体结合后，受体被激活并对调节性Smad蛋白（特别是Smad2或Smad3）进行磷酸化。磷酸化的调节性Smad蛋白随后与Smad4结合并转位至细胞核，在核内调控大量基因的转录。越来越多的证据表明，TGF-β/Smad信号通路在肺纤维化进展中起关键作用。该通路的异常激活可导致促纤维化因子（包括胶原蛋白和纤连蛋白[FN1（纤连蛋白1）]）的过度产生。此外，这种激活还增强了间充质标志蛋白（如N-钙黏蛋白和波形蛋白）的表达，从而促进上皮-间质转化过程。模式机理图（图片源自Science Advances ）聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPs）是一类能将ADP-核糖基团以单个单元或寡聚体形式添加至多种底物蛋白的酶，并可形成线性或分支状的聚ADP-核糖链。这种修饰称为聚腺苷二磷酸核糖基化（PARylation），可影响蛋白质的稳定性和亚细胞定位，在调控众多生物学过程中发挥重要作用。在人类PARP家族的18个成员中，PARP1是研究最为深入的。它参与多项关键细胞功能，包括转录调控、染色质重塑、细胞凋亡和DNA修复。叉头框N3（FOXN3）作为叉头结构域蛋白家族的一员，是一种重要的转录抑制因子，已被确认为抑制肺纤维化的关键调节因子，其机制是通过泛素化作用抑制Smad信号的转录活性。本研究中，作者发现PARP1是FOXN3的密切相互作用伙伴。在功能上，PARP1直接与FOXN3相互作用以提高其稳定性，在FOXN3介导的肺纤维化抑制过程中起关键作用。值得注意的是，FOXN3在暴露于促纤维化刺激时是一种不稳定的蛋白，这突显了在Smad信号介导的肺纤维化背景下理解其稳定性调控机制的重要性。作者的研究结果显示，肺组织特异性敲除（KO）PARP1会导致FOXN3水平显著下降，并加速肺纤维化的病理进展。这一效应在重新引入FOXN3后得到显著逆转，表明FOXN3在PARP1介导的肺纤维化中充当效应蛋白。因此，阐明PARP1调控FOXN3稳定性的分子机制，可能为肺纤维化的临床治疗揭示潜在的治疗靶点。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady1681
2026-01-08
6006
