Cell子刊 | 同济大学高绍荣等合作揭示人胚胎干细胞全能性调控新机制
2025-10-31
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iNature 转座因子(TEs)占据了基因组的近一半，并驱动着发展创新，但沉默长末端重复序列(LTRs)的机制仍不完全清楚。 2025年10月29日，同济大学高绍荣、高亚威、王译萱、北京大学刘君共同通讯在Cell Stem Cell（IF=20.4）在线发表题为“N6-methyladenosine on L1PA governs the trans-silencing of LTRs and restrains totipotency in naive human embryonic stem cells”的研究论文，该研究表明L1PA上的N6-甲基腺苷控制LTRs的反式沉默并抑制人类胚胎干细胞的全能性。该研究证明了甲基转移酶样3缺陷通过8C相关基因、eRNAs和LTRs，特别是ERV1和ERVL-MaLR的再激活和染色质重置，将原始人类胚胎干细胞(hESCs)转化为全能样状态。此外，灵长类特异性L1PA上的m6A被发现是必需的。 从机制上讲，L1PA结合8C相关的LTRs和eRNAs，并通过RNA支架复合物和染色质调节因子调节染色质，其中m6A指导蛋白结合偏好。在幼稚人胚胎干细胞中，L1PA上的m6A抑制EP300与ERV1的结合，增强KAP1与ERVL-MaLR的结合，从而限制LTR活性。eRNAs上的m6A-L1PA轴或m6A限制了在8C增强器下的EP300/H3K27ac占据。该发现揭示了一种保守的机制，其中人类和小鼠利用物种特异性长散在核元件-1亚家族和m6A来调节LTR活性，强调了转座子在细胞命运转变过程中RNA-染色质交叉的关键作用。
转座因子(TEs)主要分为长散在核元件(LINEs)、短散在核元件(SINEs)、长末端重复(LTR)元件和DNA重复，约占哺乳动物基因组的40%,并在细胞命运调节中发挥重要作用。在发育过程中，LTR的转录激活和沉默在合子基因组激活(ZGA)和现有全能性中发挥重要作用。LTR的去抑制会破坏基因组异染色质的形成，诱导异常转录热点，阻碍干细胞维持，并导致胚胎发育停滞。此外，LTR去抑制可在衰老或疾病背景下引发免疫反应。
先前的研究揭示了组蛋白修饰物、转录因子(TF)和染色质调节因子，包括SET结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶1 (SETDB1)、variegation 3–9同源物1的抑制子(SUV39H1)、杂色3–9同源物2的抑制子(SUV39H2)、泛素样PHD和环指结构域1 (UHRF1)、异染色质蛋白1 (HP1)、KRAB相关蛋白1 (KAP1)和含三核苷酸重复序列的蛋白18(tnr C18)。之前的研究表明，在植入前胚胎发生过程中，LTRs被由Chaf1a控制的H3K9me3沉积沉默，该沉积在小鼠的8-细胞(8C)至桑椹胚阶段，对于ERVL-MaLR始于8Cmorula阶段，对于ERV1和ERVK则延迟至胚泡阶段。
机理模式图（图源自Cell Stem Cell ）
相应地，尽管小鼠胚胎干细胞(ESCs)中的LTR主要被H3K9me3和H3K9me2覆盖，但原始人类ESCs(hesc)中的ERV1元件仍然富含H3K27ac。尽管据报道锌指蛋白(ZNFs)和KAP1等辅因子对LTR区域异染色质修饰的建立很重要，但LTR基因座的特定募集和维持机制仍不清楚。最近，据报道，染色质相关调节RNA(carRNAs)上的m6A修饰在染色质状态调节中起着至关重要的作用。在小鼠胚胎干细胞和胚胎中，m6A阅读蛋白含YTH结构域蛋白1 (YTHDC1)介导的SETDB1和KAP1募集确保了通过顺式和反式调节机制维持IAP和2-细胞相关LTRs上的异染色质。然而，人类系统中是否存在保守机制仍不清楚。
在这项研究中，研究人员发现原始人胚胎干细胞中主要m6A书写者甲基转移酶样3 (METTL3)的功能障碍驱动回复到全能性样状态，并伴有转录组和表观基因组转变。进一步确定富含m6A的灵长类特异性L1PA是一个关键决定因素，它募集多个染色质调节因子形成RNA-支架复合物，影响其结合位点的染色质环境，包括L1PA基因座以及8C-LTRs和增强子。L1PA上m6A的存在调节这些调节因子的募集能力，从而介导m6A依赖的染色质重塑。这些发现表明，转座子介导的染色质调控模型上的m6A在哺乳动物中可能是进化上保守的和物种特异性的。
