背靠背两篇Nature，陈志坚及其合作者揭示cGAS-STING先天免疫通路新机制
2026-02-05
4393
iNature
暴露于胞质DNA通过环状GMP-AMP(cGAMP)合酶(cGAS)触发先天免疫反应。与DNA结合后，cGAS产生cGAMP作为第二信使，与干扰素基因刺激因子(STING)结合，后者是一种锚定在内质网(ER)上的信号衔接蛋白。然后，STING通过高尔基体从内质网运输到核周囊泡群，这导致TBK1和IKK激酶的激活，并随后诱导干扰素和其他细胞因子。
2026年2月4日，美国匹兹堡大学谭小军、德州大学西南医学中心陈志坚共同通讯在Nature在线发表题为“PtdIns(3,5)P2 is an endogenous ligand of STING in innate immune signalling”的研究论文。该研究提出了STING激活的新机制。研究指出，除了 cGAMP 外，一种内源性脂质信号分子PtdIns(3,5)P₂（磷脂酰肌醇 3,5-二磷酸）是 STING 激活不可或缺的新调控分子。只有当cGAMP与 PtdIns(3,5)P₂双信号同时满足时，STING才能完成从内质网转运到近核囊泡，并激活下游免疫反应。
2026年2月4日，美国德州大学西南医学中心白晓辰、张学武、陈志坚等在Nature在线发表题为“Regulation of STING activation by phosphoinositide and cholesterol”的研究论文。该研究证明了cGAMP诱导的STING的高度寡聚化被磷脂酰肌醇3，5-二磷酸(PtdIns(3，5)P2和PtdIns(4，5)P2)强烈增强，并在较小程度上被PtdIns4P增强。冷冻电子显微镜结构揭示了PtdInsPs与胆固醇一起结合在STING二聚体之间的界面上，直接促进了高阶寡聚化。这些结构也解释了STING寡聚物对不同PtdInsPs的偏好。突变和生化分析证实了PtdInsPs和胆固醇的结合模式及其在STING激活中的作用。
DNA的胞质暴露是一个危险信号，在微生物感染、自身免疫性疾病、衰老和与年龄相关的退化中触发炎症。cGAS检测到胞质DNA，产生cGAMP作为第二信使。cGAMP直接结合并激活ER锚定的信号接头STING。cGAMP结合后，STING通过高尔基复合体从内质网运输到高尔基后囊泡，伴随着坦克结合激酶1 (TBK1)，一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的激活。TBK1触发干扰素调节转录因子3 (IRF3)和NF-κB的核转位，导致I型干扰素和炎症细胞因子的转录。STING的内质网退出和随后的TBK1激活都需要cGAMP诱导STING的寡聚化。然而，仍然不清楚为什么TBK1的激活需要从内质网到核周囊泡群的运输。
在这里，研究人员表明磷脂酰肌醇3，5-二磷酸(PtdIns(3，5)P2；也称为PI(3，5)P2)是STING的内源性配体，与cGAMP一起发挥作用以诱导STING活化。蛋白质组分析确定了STING和PIKFYVE之间的组成型相互作用，PIKFYVE是一种在哺乳动物细胞中产生PtdIns(3，5)P2的酶。PIKFYVE基因的缺失阻断了STING在内质网和TBK1中的运输。
PtdIns(3，5)P2调节的STIGN转运和TBK1激活示意图（图源自Nature）
体外重建揭示了PtdIns(3，5)P2对cGAMP激活STING的强烈和选择性作用。在荧光共振能量转移分析中，PtdIns(3，5)P2直接与STING结合。一致地，冷冻电子显微镜显示PtdIns(3，5)P2促进cGAMP诱导的STING寡聚化，起到分子胶水的作用。与PIKFYVE耗竭相似，STING中PtdIns(3，5)P2结合残基的突变在很大程度上阻断了其运输和下游信号传导。这些发现表明PtdIns(3，5)P2是一种在先天免疫中起重要作用的STING的脂质配体。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-10084-0
