IF=53！首都医科大学吕赫喆/车南颖合作取得新进展

2025-10-17

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iNature

新辅助免疫化疗已显示出良好的疗效，其主要结局指标为显著病理缓解（MPR，残留活体肿瘤[RVT]≤10%）。然而，RVT%在MPR组和非MPR组内分层结局时的预测能力有限。

2025 年 10 月 9 日，首都医科大学吕赫喆、车南颖及宾夕法尼亚大学徐小威共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“CD8⁺ TILs in necrotic tumors after neoadjuvant immunochemotherapy predict outcomes in non-small-cell lung cancer patients”的研究论文。该研究为了寻找更佳的预后指标，分析了来自三个医疗中心的200例接受新辅助PD-1阻断联合化疗治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)样本。

其中99例患者的残留病灶存在坏死区域。作者发现坏死区域内的肿瘤浸润淋巴细胞(nTIL)失去了细胞结构，但保留了T细胞特异性抗原，因此可通过免疫组化检测。无论 PD-L1 状态或淋巴结转移如何，CD8⁺ nTIL 密度高的患者的无事件生存期 (EFS) 均显著改善 (风险比 [HR]：0.08；95% CI：[0.01–0.62]；p = 0.0019)。此外，CD8⁺ nTIL 密度改善了 MPR 组 (p = 0.017) 和非 MPR 组 (p = 0.076) 内患者的预后预测。放射学反应与 MPR、CD8⁺ nTIL 密度或 EFS 无关。41.5% 的 MPR 病例被放射学评估错误分类。与放射学反应和病理反应相比，CD8⁺ nTIL 密度在近似 EFS 方面优于这些传统参数。这些发现表明，CD8⁺ nTIL 密度是接受新辅助免疫化疗的 NSCLC 患者 EFS 的有力预测指标，并且在指导治疗决策方面具有巨大潜力。

非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。虽然手术是早期疾病的标准治疗方法，但许多患者在手术后会出现复发。新辅助全身免疫治疗能够利用肿瘤抗原的大量释放来有效激活免疫系统，促进免疫监视和清除微转移。临床上，新辅助免疫化疗已取得可喜的成果，并被广泛应用于NSCLC的治疗。同时，评估治疗益处的金标准是改善总体生存率，但生存数据的收集需要长达5-10年的时间。为了克服这一挑战，已经开发了替代终点以便更有效地评估治疗效果，这可以大大减少临床试验和药物开发的时间和成本。

有鉴于此，新辅助治疗的另一个优势是，通过检查手术标本可以在数周内对治疗效果进行病理评估。因此，残留活体肿瘤 (RVT) 的评估已被确立为新辅助治疗方案中的替代终点。根据 %RVT，患者预后可分为获得完全病理缓解 (pCR，RVT 为 0%)、获得主要病理缓解 (MPR，RVT 小于或等于 10%) 或非主要病理缓解 (non-MPR，RVT 大于 10%)。然而，%RVT 无法在同一病理缓解组内充分区分预后。值得注意的是，约 20% 获得 MPR 甚至 pCR 的患者在 3 年内仍会复发，这凸显了现有指标的不足。这凸显了迫切需要新的替代终点，以可靠地评估治疗效果、准确预测患者预后并指导治疗策略决策。

地图样肿瘤坏死是一种独特的组织病理学现象，其特征是死组织区域融合。肿瘤坏死的标志是存活肿瘤细胞完全缺失、正常组织结构和细胞结构细节丧失，以及无定形嗜酸性细胞碎片的积聚。以往，肿瘤坏死被认为是侵袭性肿瘤生物学特征的标志。它通常与快速增殖的恶性肿瘤相关，这些恶性肿瘤会超出其血液供应范围，导致缺血性细胞死亡、肿瘤微环境内的免疫抑制以及不良的临床结果。有趣的是，新辅助免疫疗法会触发免疫介导的肿瘤细胞死亡，这也可能导致坏死。尽管将免疫疗法与地图样坏死联系起来的直接证据仍然有限，但一些临床观察结果支持这种关联。例如，针对黑色素瘤和肝细胞癌患者的研究报告称，在新辅助免疫检查点阻断后，坏死肿瘤面积显著增加；这可能反映了免疫细胞介导的肿瘤杀伤成功，为疗效和肿瘤-免疫相互作用提供了宝贵的见解。

肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 是抗肿瘤免疫的重要组成部分，已被证实是多种癌症免疫治疗疗效的关键决定因素。研究表明，治疗前活检中 TIL 的密度和空间分布可用于预测免疫治疗的疗效。然而，新辅助治疗后，肿瘤微环境通常会被淋巴细胞广泛浸润，从而削弱 TIL 密度作为预后生物标志物的鉴别能力。清除肿瘤细胞后，T 淋巴细胞会经历 caspase 依赖性或 caspase 非依赖性的细胞死亡。有趣的是，新证据表明，尽管肿瘤坏死区域内的淋巴细胞失去结构完整性，无法通过常规苏木精和伊红 (H&E) 染色检测到，但某些 T 细胞特异性抗原可能仍然存在。抗原标记物的保留使得我们能够通过免疫组织化学 (IHC) 鉴定坏死区域 (nTIL) 内的 TIL，从而为研究坏死肿瘤内的免疫活动提供了一个潜在的窗口。这些 nTIL 介导了肿瘤细胞杀伤，是宿主对免疫治疗反应的最直接指标之一。黑色素瘤研究表明，CD3⁺ 和 CD8⁺ nTIL 的存在与新辅助抗 PD-1 治疗后的病理反应相关。然而，由于样本量有限，既往研究未能全面评估 nTIL 与其他已确定的肿瘤预后标志物之间的相关性。nTIL 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的临床相关性和预测价值仍未得到深入研究。

本研究分析了200例非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗后样本的CD3和CD8免疫组化染色，揭示了残留肿瘤床中TIL的空间分布高度异质性，并首次对肿瘤、消退和坏死区域的TIL进行了全面评估。本研究结果表明，虽然肿瘤和消退区域内的CD3⁺和CD8⁺TIL密度与无事件生存期（EFS）几乎没有相关性，但坏死区域的CD8⁺TIL密度与患者预后密切相关。此外，无论基线肿瘤PD-L1表达状态、术前淋巴结转移情况或是否达到MPR，CD8⁺nTIL密度均可作为患者预后的可靠预测标志物。本研究结果表明，CD8⁺nTIL密度预测EFS的精确度高于病理学和放射学反应等现有指标。CD8⁺nTIL有可能作为独立预测因子，或与病理学反应联合用于指导治疗决策。