黄波/张晓辉共同破解JAK2V617F突变引发血小板抑或红细胞增多的分子机制
2025-10-22
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iNature JAK2V617F导致> 50%的原发性血小板增多症(ET)和> 90%的真性红细胞增多症(PV)。这样一个单一的突变如何导致不同的疾病仍然是一个长期的谜。 2025年10月15日，中国医学科学院基础医学研究所黄波、北京大学张晓辉共同通讯在Journal of Experimental Medicine（IF=10.6）在线发表题为“Heterozygous human JAK2V617F activates AhR to drive essential thrombocythemia and promote thrombosis”的研究论文，该研究表明杂合人类JAK2V617F激活AhR驱动原发性血小板增多症并促进血栓形成。
原发性血小板增多症(ET)是一种慢性BCR-ABL阴性骨髓增生性肿瘤(MPN ),发病率为每100，000人中1.2至3.0人，其特征是外周血小板(PLT)计数增加和骨髓(BM)中巨核细胞生成过多。目前，ET是不可治愈的，其治疗旨在防止血栓形成。已经确定了三种导致ET的驱动基因突变:Janus激酶2 (JAK2) V617F、钙网蛋白和骨髓增生性白血病蛋白W515L。JAK2V617F是一种功能获得性突变，在ET患者中发生率为50-60%。在结构上，JAK2有七个结构域，JAK同源性1–7(JH1–7)，包括催化结构域(JH1)和无活性假激酶结构域(JH2)。通常，JH2使用自磷酸化机制来抑制JH1激酶活性。
然而，JAK2V617F突变通过单碱基颠换(1849G>T)解除了抑制，导致JH1的组成型催化活性和随后通过STAT信号传导的过量巨核细胞生成。尽管有这种机制解释，但ruxolitinib等抑制剂对JAK2V617F活性的阻断在ET治疗中没有临床意义，表明需要进一步阐明下游分子事件，以发现理想的治疗靶点。此外，JAK2V617F还导致真性红细胞增多症(PV)，另一种具有过量红细胞生成的MPN类型，提出了同样的突变如何导致不同后果的问题。
AhR调节COX2–TXA2轴激活血小板的示意图（图源自Journal of Experimental Medicine）
