黄波/张晓辉共同破解JAK2V617F突变引发血小板抑或红细胞增多的分子机制

2025-10-22

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iNature

JAK2^V617F导致> 50%的原发性血小板增多症(ET)和> 90%的真性红细胞增多症(PV)。这样一个单一的突变如何导致不同的疾病仍然是一个长期的谜。

2025年10月15日，中国医学科学院基础医学研究所黄波、北京大学张晓辉共同通讯在Journal of Experimental Medicine（IF=10.6）在线发表题为“Heterozygous human JAK2^V617F activates AhR to drive essential thrombocythemia and promote thrombosis”的研究论文，该研究表明杂合人类JAK2^V617F激活AhR驱动原发性血小板增多症并促进血栓形成。

原发性血小板增多症(ET)是一种慢性BCR-ABL阴性骨髓增生性肿瘤(MPN ),发病率为每100，000人中1.2至3.0人，其特征是外周血小板(PLT)计数增加和骨髓(BM)中巨核细胞生成过多。目前，ET是不可治愈的，其治疗旨在防止血栓形成。已经确定了三种导致ET的驱动基因突变:Janus激酶2 (JAK2) V617F、钙网蛋白和骨髓增生性白血病蛋白W515L。JAK2^V617F是一种功能获得性突变，在ET患者中发生率为50-60%。在结构上，JAK2有七个结构域，JAK同源性1–7(JH1–7)，包括催化结构域(JH1)和无活性假激酶结构域(JH2)。通常，JH2使用自磷酸化机制来抑制JH1激酶活性。

然而，JAK2^V617F突变通过单碱基颠换(1849G>T)解除了抑制，导致JH1的组成型催化活性和随后通过STAT信号传导的过量巨核细胞生成。尽管有这种机制解释，但ruxolitinib等抑制剂对JAK2^V617F活性的阻断在ET治疗中没有临床意义，表明需要进一步阐明下游分子事件，以发现理想的治疗靶点。此外，JAK2^V617F还导致真性红细胞增多症(PV)，另一种具有过量红细胞生成的MPN类型，提出了同样的突变如何导致不同后果的问题。

AhR调节COX2–TXA2轴激活血小板的示意图（图源自Journal of Experimental Medicine）

在这里，研究人员表明杂合的JAK2^V617F激活转录因子芳香烃受体(AhR ),这使ET患者的MEP向巨核细胞分化。相比之下，大多数PV患者的JAK2^V617F表现出纯合突变，不会激活AhR。研究发现JAK2^V617F与JAK2形成异二聚体，募集并激活STAT1，从而诱导AhR激活，驱动ET发病机制。然而，JAK2在PV患者中形成V617F同源二聚体，激活STAT5并驱动PV发展。除了增加血小板数量，激活的AhR还可以通过Cox2–TXA2轴增强血小板活性。重要的是，靶向AhR抑制JAK2^V617F ET人源化小鼠的血小板增多。这些发现不仅阐明了JAK2^V617F ET的分子机制，而且为其治疗提供了一个潜在的策略。

参考信息：

https://doi.org/10.1084/jem.20250153

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