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虽然自噬失调与各种器官的纤维化过程有关，但其在肌腱周围纤维化和肌腱粘连形成中的具体作用仍有待阐明。
2025年9月11日，上海交通大学医学院附属第六人民医院刘珅，上海交通大学医学院附属瑞金医院Wang Fei、Wang Zhen共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“The Composite Antiadhesion Barrier Facilitated Fibroblast Autophagy Activation for Tendon Repair”的研究论文。该研究假设自噬发挥保护作用，抑制肌腱损伤后的粘连形成。
此外，还提出白细胞介素-37 (IL-37) 可能是通过激活自噬来预防肌腱粘连的潜在治疗靶点。因此，设计了一种创新的三层复合防粘连屏障 (pDNA@E-H-E′)，该屏障配备了按需和单向递送生物活性质粒DNA (pDNA) 的策略，用于IL-37的过表达。成纤维细胞自噬活性作为肌腱粘连保护因素的新发现突出了将编码IL-37的pDNA纳米复合材料封装在屏障中以达到最佳的防粘连功效。此外，响应活性氧并引导释放方向的pDNA@E-H-E′膜能够有效抑制成纤维细胞增殖、成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化以及胶原蛋白的合成，从而增强自噬。此外，在大鼠跟腱粘连模型中，pDNA@E-H-E′膜还能显著抑制修复部位的腱周粘连形成，并以最佳效率促进跟腱的无瘢痕修复。总而言之，该研究提供了一种利用按需单向递送策略的复合屏障来预防肌腱粘连的有效方法。
肌腱粘连是肌腱损伤或手术后最常见的并发症之一，通常会导致肌腱滑动功能障碍，甚至肢体僵硬。通常需要手术干预来松解粘连组织，但手术又会引发粘连复发，形成“粘连、松解、再粘连”的恶性循环。肌腱与周围组织之间粘连组织的形成被认为是一个病理性纤维化愈合过程，该过程涉及炎症反应、肌成纤维细胞增殖和激活以及胶原过度沉积。自噬是一个高度保守的生物学过程，其机制包括双膜自噬体吞噬结构异常的蛋白质和受损或衰老的细胞器，然后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，最终完成降解。因此，自噬是细胞在饥饿、缺氧、氧化应激、病原体感染等情况下的一种适应性反应，在细胞器更新、维持细胞代谢和体内平衡方面发挥着至关重要的作用。然而，先前的研究表明，自噬功能障碍参与了多种疾病的发病机制，例如神经退行性疾病、癌症、糖尿病和心血管疾病。现有证据也表明，自噬功能低下与心脏、肺和肾脏等多种组织病理性纤维化的发生发展有关。此外，自噬活性增强可导致成纤维细胞增殖、成纤维细胞向肌成纤维细胞分化（FMD）和胶原合成减少，从而改善病理性纤维化。然而，自噬是否在肌腱周围纤维化中发挥抑制作用尚不清楚。该研究推测自噬活性可能成为干预肌腱粘连的潜在靶点。作为白细胞介素-1 (IL-1) 家族中新发现的成员，白细胞介素-37 (IL-37) 是一种抗炎细胞因子，可抑制先天性炎症和适应性免疫反应，而 IL-1 家族中的大多数成员则作为促炎介质发挥作用。据报道，使用 IL-37 在预防博来霉素 (BLM) 引起的肺部炎症和纤维化方面发挥了有益作用，这可能是通过减弱炎症细胞浸润和减少促炎介质的产生，例如肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和白细胞介素-6 (IL-6)，同时增加抗纤维增生介质的产生，例如干扰素-γ。Mountford 等人报道，IL-37 过表达转基因小鼠可预防 CCl4 诱导的肝纤维化，这是通过 IL-37 与促纤维化的 TGF-β–Smad3 信号级联的功能性相互作用实现的。更重要的是，越来越多的证据表明，IL-37 对自噬的调节为肿瘤、炎症、缺血再灌注损伤、骨代谢等各种疾病的发病机制和治疗提供了新的视角。最近的一项研究表明，IL-37 在肝细胞癌 (HCC) 中发挥肿瘤抑制作用，因为 IL-37 正向调节自噬并抑制 HCC 细胞中的 PI3K/AKT/mTOR 信号通路。之前有文献报道，自噬的激活是 IL-37诱导的牙髓干细胞成骨和牙源性分化增强的重要机制。最近 Kim 等人报道，在特发性肺纤维化 (IPF) 患者和 BLM 诱导的实验性肺纤维化小鼠的肺组织中观察到 IL-37 水平显著下降。用 IL-37 治疗可通过增强 IPF 成纤维细胞中的自噬和抑制 TGF-β1 受体信号传导来减轻 BLM 介导的肺部炎症和纤维化，而使用自噬抑制剂 3-甲基腺嘌呤 (3-MA) 可以逆转这种作用。令人惊讶的是，目前还没有关于 IL-37 与肌腱粘连之间相关性的报道，IL-37 在肌腱粘连中的功能作用和潜在机制仍然未知。总之，鉴于 IL-37 的抗纤维化作用和增强的自噬活性，该研究假设 IL-37 可能是预防肌腱损伤后肌腱粘连的一种有前途的治疗策略。然而，由于免疫系统稳态被破坏以及不良的全身毒性，直接给药具有生物活性的细胞因子（例如IL-37）并非理想选择，因为它们具有免疫原性、较短的循环半衰期以及在体内快速的蛋白水解降解，需要高昂的成本反复给药才能达到治疗有效浓度。基于IL-37编码质粒DNA（pDNA）的基因治疗是一种有望实现长效治疗且安全性最佳的疗法。基因治疗是一种利用各种载体将功能性及治疗性基因转移并插入靶细胞的技术，从而实现靶基因的长期稳定表达，而无需重复给药重组蛋白。聚乙烯亚胺 (PEI) 被认为是一种理想的基因转染非病毒载体，由于其富含氨基，可以进一步修饰以提高转染效率。在此，该研究开发了苯硼酸 (PBA) 修饰的 PEI 体系 (PEI-PBA)，用于包裹 IL-37 编码质粒 DNA (pDNA@PEI-PBA)，该体系可有效介导 pDNA 递送至细胞并维持 IL-37 的表达。对于传统的抗粘连策略，例如应用载药电纺纤维或水凝胶，由于实际疗效的下降和肌腱固有生物稳态的紊乱，药物释放性能的失控已成为一项艰巨的挑战。因此，针对肌腱周围粘连微环境的药物递送系统成为一种有前景的策略，可在存在特定病理刺激的情况下将治疗药物递送至肌腱周围区域，从而最大限度地提高治疗效率并最大限度地减少副作用。具体而言，活性氧 (ROS) 的产生可能是肌腱周围粘连微环境中的主要触发事件，因为 ROS 的过量产生与炎症、纤维化、衰老和神经退行性变等多种疾病的发病机制密切相关。据报道，在肌腱损伤早期，断裂肌腱周围组织中的 ROS 水平就会升高。组织损伤后缺氧诱导的 ROS 过量产生会导致氧化应激 (OS) 的产生，从而引发炎症。炎症加剧反过来又加剧了肌腱粘连，最终导致粘连形成。因此，该研究基于甲基丙烯酸酯接枝聚乙烯醇(PVA-MA) 水凝胶与 pDNA@PEI-PBA 复合物之间的硼酸酯共价键，构建了一种智能药物递送系统，用于将 pDNA@PEI-PBA 复合物在 ROS 刺激下递送至肌腱周围粘连区域。此外，理想的防粘连系统应具备单向递送特性，以免干扰肌腱愈合。在作者之前的工作中，制备了多种电纺纤维膜 (EFM) 作为物理屏障，其紧密堆积的结构可防止意外的分子/细胞扩散，从而显示出优异的防粘连效果。有趣的是，该课题组还创新性地开发了基于短纤维的电纺纤维膜/支架，该纤维膜/支架具有更大的孔径和更高的孔隙率，实现了内外之间更便捷的分子交换。其中，首次提出了由孔隙率较低的聚己内酯 (PCL)-EFM 作为内层 (E)、pDNA@PEI─PBA 聚合物复合物负载的 PVA-MA 水凝胶作为中间层 (H) 和孔隙率较高的聚乳酸 (PLA)/明胶短纤维 EFM 作为外层 (E′) 组成的三层复合防粘连平台 (pDNA@E-H-E′)，用于按需和单向递送 IL-37。图1 肌腱修复创新防粘连策略概述（图源自Advanced Science）
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506204
2025-09-19
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