Nat Commun丨华中科技大学张金金等团队研究发现小鼠产前接触对羟基苯甲酸丙酯引发卵巢储备功能减退的跨代遗传

2025-09-19

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iNature

卵巢储备功能下降 (DOR) 与不孕不育、过早绝经以及各种长期健康问题的风险增加相关。作者之前的研究表明，产前接触对羟基苯甲酸丙酯与 F1 小鼠的 DOR 存在相关性。

2025年9月16日，华中科技大学张金金、王世宣、何西淼和Su Zhou共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Transgenerational inheritance of diminished ovarian reserve triggered by prenatal propylparaben exposure in mice”的研究论文。该研究揭示，DOR 表型可以在 F1-F3 小鼠中跨代遗传，表现为卵泡闭锁增加和抗苗勒氏管激素水平降低。

作者发现颗粒细胞过度凋亡是这些病理过程的根本原因。通过结合多种测序技术，作者鉴定出 Rhobtb1 基因在多代中持续存在低甲基化。进一步研究发现，RhoBTB1 通过泛素化调控 FGF18，从而触发 MAPK 通路激活，并导致颗粒细胞凋亡。值得注意的是，在 DOR 患者的血液样本中也观察到了类似的 Rhobtb1 低甲基化模式。此外，甲基供体饮食干预可有效改善F1-F3后代的DOR表型。这些研究结果强调了DOR的跨代效应，阐明了其潜在病因和致病机制，并提出了潜在的表观遗传治疗策略。

卵巢储备功能减退 (DOR) 的特征是卵母细胞数量减少或质量下降，导致生育能力下降。约 26% 接受辅助生殖技术的女性患者会出现 DOR。由于生育年龄推迟的持续趋势，DOR 对生育能力的不利影响日益凸显。DOR 的病因复杂且多方面，涵盖遗传和非遗传因素。近年来，全球越来越关注环境因素对女性生殖健康及其后代的不利影响。值得注意的是，在胚胎发育的关键阶段接触有害物质会显著增加后代在晚年患疾病的可能性。然而，这种损害持续代际的可能性仍未得到充分了解，值得进一步研究。

跨代表观遗传 (TEI) 允许表观遗传信息（包括改变的表观遗传状态和相关疾病特征）通过生殖细胞系跨代传递，而不受其是否直接暴露于有害环境因素的影响。这一生物学过程强调了环境压力因素对后代表观遗传图谱的深远而持久的影响，并揭示了许多疾病的潜在起源。研究表明，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA与TEI有关。早产、产前PM2.5暴露和宫内酒精暴露会导致高血压、神经发育障碍和免疫功能受损等疾病，这些疾病可以代代相传。尤其是多囊卵巢综合征（PCOS），它是一种高度遗传性疾病，可通过女性生殖细胞系传播三代。最近的研究表明，妊娠期和哺乳期接触邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）和地塞米松会对卵巢储备产生不利影响，并导致生育能力下降，影响几代人。这表明DOR存在跨代遗传的可能性。然而，DOR的TEI及其潜在机制尚未完全阐明，需要进一步探索。

内分泌干扰物 (EDC) 是一种干扰激素功能的外源性物质，由于其与癌症、生殖障碍、认知障碍和肥胖等多种疾病相关，对全球环境构成重大危害，并构成紧迫的公共卫生问题。对羟基苯甲酸酯 (PB) 是一种 EDC，近一个世纪以来一直被广泛用作化妆品、食品和制药行业的防腐剂。已证实各种雌性生物样本（包括尿液、血液、脂肪组织、乳汁和胎盘）含有四种形式的对羟基苯甲酸酯：对羟基苯甲酸甲酯 (MeP)、对羟基苯甲酸乙酯 (EtP)、对羟基苯甲酸丙酯 (PrP) 和对羟基苯甲酸丁酯 (BuP)。接触对羟基苯甲酸酯已被证明会损害啮齿动物和人类的生殖功能。作者之前的研究表明，产前接触 PrP 会导致小鼠 F1 代出现卵巢储备功能障碍 (DOR)；然而，其对多代卵巢储备的影响仍未得到深入研究。

在本研究中，作者提供了DOR跨代遗传的证据，并阐明了PrP暴露导致卵巢储备功能在连续几代中下降的机制。此外，作者证实了DOR女性血液中存在独特的甲基化模式，这与在小鼠模型中观察到的模式一致。这些发现强调了后代的DOR可能源于祖先的PrP暴露，并提示表观遗传饮食干预可能有助于缓解多代卵巢功能障碍。