Bioact Mater丨华南理工大学边黎明等团队研究发现超分子载药水凝胶有利于类风湿性关节炎治疗的药物输送

2025-09-05

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iNature

类风湿关节炎 (RA) 是一种主要的自身免疫性疾病，其特征是严重的关节炎症和骨质破坏。许多一线 RA 治疗药物，例如甲氨蝶呤 (MTX)，在主要溶剂中的溶解度有限，难以持续递送至 RA 关节。同时，由于突释不受控制，骨诱导离子（例如镁离子 (Mg²⁺)）在 RA 治疗中的有效共递送也具有挑战性。

2025 年 7 月 26 日，华南理工大学边黎明、中山大学附属第一医院廖威明、华南理工大学张琨雨、中山大学附属第一医院盛璞义共同通讯在Bioactive Materials 在线发表题为“Supramolecular drug-laden hydrogel based on structural tautomerization enhances drug delivery for rheumatoid arthritis treatment”的研究论文。该研究利用 pH 诱导的酮-烯醇互变异构化作用下氰尿酸 (CYA) 增强的超分子相互作用，提出了一种可有效共递送 MTX 和 Mg²⁺ 的超分子水凝胶 (Gel-MTX/Mg)。

该水凝胶具有 pH 响应性，可通过病理性 pH 诱导的 CYA 酮-烯醇互变异构化在 RA 关节中按需释放 MTX 和 Mg²⁺ 的功能。Gel-MTX/Mg水凝胶释放的MTX和Mg²⁺可诱导具有抗炎作用的M2巨噬细胞极化，抑制破骨细胞分化，并增强成骨细胞分化。此外，RNA测序结果显示，Gel-MTX/Mg水凝胶促进了与抗炎和骨重塑活性相关的信号通路的富集。一次性关节内注射Gel-MTX/Mg水凝胶可显著抑制大鼠模型中的炎症症状，并保护骨骼和软骨。这种超分子水凝胶能够根据病理情况同时递送治疗药物和离子，在治疗类风湿性关节炎（RA）以及其他炎症和骨退行性疾病方面具有广阔的前景。

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，以进行性关节炎和关节破坏为特征，全球患病率高达1%。尽管人们为获得有效的治疗结果做出了许多努力，但现有的治疗方法在减轻持续性疼痛和延缓RA进展方面始终作用有限。改善病情的抗风湿药（DMARDs）作为RA治疗的一线药物和金标准，可以通过干扰免疫细胞的炎症级联反应来减缓RA的进展。根据2021年美国风湿病学会RA治疗指南，甲氨蝶呤（MTX）是传统的合成DMARD，是RA患者最强烈推荐的药物。目前MTX的临床应用主要包括口服、静脉注射和关节腔内注射。然而，口服MTX制剂存在药代动力学差、生物利用度低、血浆半衰期短、胃肠道不良反应等问题，而频繁静脉注射MTX制剂则存在严重的肝肾毒性，这些都严重限制了MTX的临床应用。虽然直接关节腔内注射MTX虽然能有效提高局部药物浓度、减少全身不良反应，但其药物清除速度快、稳定性差、需要多次给药等缺点，会影响疗效和患者依从性。因此，亟需一种优化的给药系统，能够在关节腔内长时间维持MTX的治疗浓度，同时最大限度地降低全身毒性。

除了控制炎症外，解决类风湿性关节炎（RA）相关的骨破坏也至关重要，因为RA关节内的炎症微环境会加速破骨细胞的分化，导致严重的骨侵蚀并增加骨质疏松症的风险。镁离子（Mg²⁺）是一种很有前途的骨再生剂，因为它能促进成骨细胞分化并抑制破骨细胞分化。研究人员前期研究了Mg²⁺在细胞代谢中的作用，并证实Mg²⁺是维持碱性磷酸酶（ALP）活性的关键辅助因子。然而，同时递送MTX等疏水性药物和Mg²⁺等生物活性阳离子仍然具有挑战性。

在众多药物递送载体中，具有三维聚合物网络的可注射水凝胶因其优异的生物相容性、高含水量和微创给药能力等固有特性而脱颖而出。尽管纳米材料在靶向治疗和深层组织渗透方面具有优势，但它们通常需要全身多次给药，并具有潜在的肝毒性和肾毒性。对于需要将药物锚定在病变部位并长期稳定释放的情况，可注射水凝胶的突出优势使其能够填充不规则形状的关节腔，并实现局部持续药物释放，从而重建类风湿性关节炎关节的恶劣环境。此外，由刺激响应材料制成的可注射水凝胶可以根据疾病的严重程度智能调节包封药物的释放速率，从而有可能提高治疗效果。与其他类型的炎症不同，类风湿性关节炎关节的致病环境呈酸性，pH值为4.7-6.8；因此，pH值的降低可以作为内源性刺激，触发可注射水凝胶按需释放药物。

图1. 互变异构化介导的超分子水凝胶示意图（图源自Bioactive Materials ）

在本研究中，作者开发了一种可注射的生物活性超分子水凝胶 (Gel-MTX/Mg)，用于延长MTX和Mg²⁺的同步递送，从而治疗类风湿性关节炎 (RA)。本研究设计利用了氰尿酸修饰的透明质酸 (HA-CYA) 网络，其中独特的氰尿酸酮-烯醇互变异构体 (CYA-CYA∗) 使其具有pH响应行为。通过CYA∗之间的动态氢键相互作用，该水凝胶表现出优异的可注射性和自修复能力（图1A）。具体而言，在碱性条件下，具有酮结构的CYA转化为氢键能更强的CYA∗，从而驱动水凝胶三维网络的建立。此外，水凝胶网络中CYA∗与MTX之间的氢键相互作用以及CYA∗与Mg²⁺之间的配位作用等超分子相互作用，使MTX和Mg²⁺均稳定，从而有效减少它们从水凝胶中的突释，避免快速清除。另一方面，类风湿性关节炎关节内的酸性环境将CYA∗转化回CYA，导致水凝胶网络瓦解，从而促进包封药物的释放，提供持续的抗炎和抗骨吸收作用。重要的是，单次关节内注射Gel-MTX/Mg即可在体内提供持续的治疗效果，缓解类风湿性关节炎症状并促进骨再生。因此，这种能够根据类风湿性关节炎的病理状态释放治疗药物和离子的超分子水凝胶，在治疗类风湿性关节炎以及其他炎症和骨退行性疾病方面具有广阔的前景。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X25003329

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