iNature
FURIN可将一部分前体蛋白切割为功能成熟的片段。有证据表明，FURIN参与大脑发育及相关疾病，但其潜在机制尚不完全清楚。
2025年12月10日，重庆医科大学陈国俊独立通讯在Autophagy 在线发表题为“Cerebral FURIN deficiency impairs astrocytic lipophagy through ITGAV maturation”的研究论文。该研究报道，大脑特异性FURIN缺陷小鼠表现出认知能力下降和神经退行性病变。星形胶质细胞中优先积累的脂滴（LDs）与脂滴标志物PLIN2和PLIN3水平升高相关，同时自噬相关蛋白（包括ATG5、BECN1、MAP1LC3/LC3）及LAMP1水平降低。相应地，在星形胶质细胞中沉默Furin会损害脂噬流，并改变脂质代谢物。
作者进一步证明，胞质中的ITGAV（整合素αV）是FURIN的主要底物。阻止FURIN介导成熟的ITGAV突变体会减少溶酶体斑点和脂噬进程，其中一种翻译机制导致了自噬蛋白的减少。最后，作者发现成熟型ITGAV（而非突变型）能够挽救FURIN缺陷细胞中的脂滴积累。综上所述，这些数据表明ITGAV的成熟是星形胶质细胞脂噬调控的关键事件，并参与FURIN缺陷小鼠的神经退行性病变过程。
FURIN 是一种内肽酶，可将多种前体蛋白转化为成熟形式。这一特性使 FURIN 在蛋白质稳态以及阿尔茨海默病（AD）、病毒感染和癌症等疾病中发挥着重要作用。在大脑中，FURIN 能够切割脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）和多种基质金属肽酶（MMP）蛋白等前体，这些蛋白参与广泛的神经元功能。作者之前报道过，转基因 Furin 小鼠表现出增强的认知功能，而脑内 FURIN 缺乏则会导致脑积水。尽管在神经退行性疾病和精神分裂症中 FURIN 的表达持续降低，但其详细的分子机制仍不清楚。脂滴（LDs）是充满中性脂质并被磷脂单分子层包围的动态细胞器。脂滴的周转涉及脂解作用以及通过脂噬作用选择性降解脂滴。脂滴的适当水平有助于维持能量平衡并防止脂毒性，而脂滴的异常积累则与多种疾病有关。在大脑中，尽管脂质谱存在显著差异，但多种细胞类型都存在可测量的脂滴。最近的证据强调了脂噬作用和脂滴在大脑及神经退行性疾病中的重要作用。例如，在死后阿尔茨海默病患者和动物模型的室管膜细胞膜中发现了脂滴。在tau蛋白病神经元中，小胶质细胞脂滴的积累会促进神经炎症。脂滴的出现先于阿尔茨海默病的标志性特征——β-淀粉样蛋白沉积和以MAPT/tau蛋白为中心的神经原纤维缠结的发展。自噬功能障碍以及伴随的脂滴沉积可能表明脂噬作用受损在阿尔茨海默病的进展中起着作用。FURIN缺乏导致认知能力下降和神经变性（图片源自 Autophagy ）在本研究中，作者发现脂滴在星形胶质细胞中优先积累是 FURIN 缺陷型小鼠的一个显著特征，这促使作者进一步探究其潜在机制。通过检测培养的星形胶质细胞中脂噬流缺陷和脂质代谢物异常，证实了 FURIN 缺陷型小鼠存在脂噬受损表型。进一步分析表明，抑制 ITGAV 成熟显著减弱了脂噬作用，并且无法挽救 FURIN 缺陷型细胞中的脂滴沉积。作者的研究支持 FURIN 介导的 ITGAV 成熟在调节与 FURIN 缺陷型小鼠神经退行性病变相关的星形胶质细胞脂噬中起关键作用。https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2601039
2025-12-19
5193
