IF 30.9！继 JCI 后，空军军医大学团队神经领域再获新进展

2025 年 9 月 2 日，空军军医大学基础医学院神经生物学教研室武胜昔/罗层教授团队，和西京医院康复理疗科孙晓龙副教授在国际知名期刊 The Journal of Clinical Investigation 发表了题为「Cingulate retinoic acid signaling regulates neuropathic pain and comorbid anxiodepression via extracellular matrix homeostasis」研究论文。系统地阐明了 RA 稳态通过 RARB 调控 ACC 脑区 ECM 可塑性在慢性痛与情感障碍共患中的关键作用及其新机制，有望发现防治慢性痛与相关情感障碍共病的新的药物靶点，为研发逆转疼痛与情感障碍共病新药物提供理论依据和实验基础。

社交障碍（social dysfunction）是孤独症最重要的临床症状之一，至今缺乏有效治疗方法。通常认为，社交相关脑区的突触发育或功能异常是孤独症社交障碍的重要原因。由于孤独症是一种病因异质性极高的疾病，不同的基因突变或环境风险因素是否在神经元胞内引起某种共性的病理改变，从而导致突触发育/功能异常？一直是领域内一个悬而未解的重要问题。

2025 年 9 月 3 日，空军军医大学基础医学院神经生物学教研室武胜昔/王亚周团队在 Cell Metabolism 在线发表题为「Mitochondrial dysfunction reveals H₂S-mediated synaptic sulfhydration as a potential mechanism for autism-associated social defects」的研究论文。该论文采用两种孤独症小鼠模型，发现前扣带回皮质硫化氢（H₂S）代谢异常参与孤独症的突触功能异常及社交障碍，降低前扣带回皮质的 H₂S 水平可改善社交功能。

主要研究结果

现象：Shank3^-/-, Fmr1^-/y 小鼠前扣带回皮质出现线粒体功能障碍相关的 H2S 水平升高

研究团队采用两种孤独症小鼠模型（Shank3^-/-, Fmr1^-/y），首先通过电镜、氧化应激水平，原代神经元线粒体呼吸功能分析等方法确认了 Shank3^-/-, Fmr1^-/y 小鼠前扣带回皮质存在线粒体形态及功能异常。随后，研究团队通过代谢组学和质谱分析鉴定了两种孤独症小鼠前扣带回皮质共同改变的代谢小分子，发现多个 H₂S 代谢途径中的小分子异常改变，其下游产物 H₂S 水平升高。损伤线粒体或补充健康线粒体可升高或降低神经元中的 H₂S 水平。

表型：调控前扣带回皮质的 H₂S 生成途径的关键酶 CBS 可诱导或减轻社交障碍  

那么，H₂S 水平是否与社交功能有关？研究者首先在野生型小鼠的前扣带回皮质过表达 H₂S 合成途径的关键酶 CBS，发现其可显著损伤小鼠的社交倾向性和社交互动行为。相反，在 Shank3^-/-, Fmr1^-/y 小鼠的前扣带回皮质敲低 CBS，可显著改善两种孤独症小鼠的社交功能。

机制：高浓度 H₂S 引起大量突触蛋白的硫巯基化修饰，突变 mGluR5 的硫巯基化位点可部分挽救孤独症小鼠的社交障碍

为了探索 H₂S 参与社交障碍的机制，研究团队首先分析了总蛋白的硫巯基化水平，发现两种孤独症小鼠前扣带回皮质的总蛋白硫巯基化水平均显著升高，进一步的硫巯基化组学发现异常硫巯基化修饰的蛋白主要富集为突触相关蛋白，相当比例的硫化异常蛋白为孤独症风险基因所编码。针对两种孤独症小鼠中硫巯基化修饰都升高的谷氨酸受体 mGluR5, 研究团队突变了 mGluR5 的关键硫巯基化位点，发现可部分挽救孤独症小鼠的社交障碍。

干预：低硫处理可减轻 Shank3, Fmr1 突变引起的突触及社交相关表型

最后，研究团队研发了一种特殊的低硫饲料，用之喂养 Shank3^-/-, Fmr1^-/y 小鼠，可显著改善小鼠的社交功能。更为重要的是，研究团队在 Shank3, Fmr1 突变的人神经元、孤独症患者生物样品中也观察到了上述类似的 H₂S 代谢异常和相关表型。

总结

本研究从孤独症模型小鼠神经元中共性改变的代谢小分子出发，发现异常升高的 H₂S 可能通过蛋白硫巯基化修饰改变突触功能，从而参与孤独症的社交障碍，为孤独症社交障碍的治疗带来了新的思路。

武胜昔教授、王亚周教授为论文的通讯作者。鲜盼盼博士、王梦梦博士、解柔刚副教授、马宏宇博士为论文的共同第一作者。本研究受到了国家自然科学基金、陕西省重点研发计划、空军军医大学快响项目和中国博士后基金的资助。西安交通大学的张莹老师、空军军医大学的肖浩翔博士、卢乃宁实验师和武汉大学的蒋卫教授为本文提供了重要的技术和实验材料帮助。

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