南京医科大学张正东揭示吸烟促进膀胱癌恶化的相关生物学机制

流行病学研究表明，吸烟会促进膀胱癌进展，但其相关生物学机制仍有待阐明。

2025年12月5日，南京医科大学张正东、杜牧龙、郑瑞共同通讯在ACS Nano在线发表题为“Extracellular Vesicle-Packaged MIR4435-2HG Facilitates Cigarette Smoke-Induced Bladder Cancer Progression through Enolase 1-Dependent Glycolytic Reprogramming”的研究论文。该研究通过RNA测序、组织芯片及单细胞RNA测序技术，从膀胱癌组织中筛选出与吸烟相关、由细胞外囊泡（EV）包裹的长链非编码RNA（lncRNA）。研究人员在有吸烟史的膀胱癌患者尿液与血浆样本中，评估了EV包裹型lncRNA的临床应用价值，并借助CRISPR/Cas9基因编辑、海马细胞能量代谢分析及N4-乙酰胞苷（ac4C）乙酰化实验，在体内外深入探究了这类lncRNA发挥作用的潜在机制。研究发现，EV包裹的lncRNAMIR4435-2HG表达丰度较高，该分子最初由M2型巨噬细胞分泌，其分泌过程可被吸烟相关致癌物4-氨基联苯（4-ABP）诱导激活。

从作用机制来看，4-ABP通过诱导信号转导与转录激活因子6（STAT6）磷酸化，一方面促进M2型巨噬细胞极化，另一方面上调肉瘤融合蛋白（FUS）的表达；FUS进而直接介导MIR4435-2HG被包装进入M2型巨噬细胞来源的EV中，并被递送至受体肿瘤细胞内。进入肿瘤细胞后，定位于细胞核内的EV包裹型MIR4435-2HG会结合N-乙酰基转移酶10（NAT10），通过ac4C修饰增强糖酵解调控因子烯醇化酶1（ENO1）的稳定性。与此同时，位于细胞质的EV包裹型MIR4435-2HG可作为分子海绵吸附微小RNA-143-3p（miR-143-3p），从而上调ENO1的表达水平。上述过程最终激活PI3K-Akt信号通路，驱动肿瘤细胞糖酵解重编程，进而促进肿瘤发展。此外，摄取了EV包裹型MIR4435-2HG的受体肿瘤细胞会分泌趋化因子招募单核细胞，在M2型巨噬细胞与肿瘤细胞之间形成潜在的正反馈环路。综上，该研究证实EV包裹的MIR4435-2HG是膀胱癌的关键标志物，其在吸烟暴露状态下可介导细胞间通讯，为膀胱癌的预防与治疗提供了新思路。