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抑郁症是一种常见的神经精神疾病，严重扰乱个人的日常生活。尽管抑郁症的发病机制已被深入研究数十年，但其潜在机制仍然难以捉摸。
2025年12月12日，吉林大学孙冬、广州医科大学陈文兵及东北师范大学朱筱娟共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Adenylyl Cyclase 8 in Dorsal CA1 Neurons Prevents Depressive-Like Behaviors by Maintaining Neuronal Excitability and Glutamatergic Neurotransmission Through TIP39-PTH2R Signaling”的研究论文。本研究发现，腺苷酸环化酶8（Adcy8）功能异常是抑郁症发生发展的关键风险因素。慢性应激小鼠的海马体中Adcy8表达选择性降低，而大脑皮层、丘脑及下丘脑部位的Adcy8表达则无此变化。特异性敲除兴奋性神经元（尤其是背侧CA1区（dCA1）神经元）中的Adcy8，会导致小鼠出现明显的抑郁样行为。
dCA1区神经元中Adcy8缺失会降低神经元兴奋性及谷氨酸能神经传递功能。进一步的机制研究显示，Adcy8CKO显著抑制了有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路，该途径下调了海马体中的甲状旁腺激素2受体（PTH2R）水平。用AAV-shRNA敲低Pth2r会重复神经元兴奋性、谷氨酸能神经递质和抑郁样行为的损伤。相比之下，Adcy8CKO海马体中PTH2R的过度表达则挽救了这些缺失。长期将PTH2R的内源性配体TIP39输注到海马体中，也能缓解Adcy8CKO小鼠的抑郁样行为。综上，本研究揭示了Adcy8在抑制抑郁样行为中发挥着关键作用，其作用机制可能是通过TIP39-PTH2R信号通路维持dCA1区神经元的兴奋性及谷氨酸能神经传递功能。
抑郁症受遗传和环境因素共同影响。在过去几十年里，抑郁症的治疗策略经过了广泛的研究。越来越多的证据表明，针对特定神经通路，包括单胺神经递质系统的干预措施，可能产生一定的抗抑郁效果。然而，相当比例的抑郁症患者表现出治疗耐药性。因此，全面了解抑郁症发病机制具有极大兴趣，这可能有助于诊断和治疗策略的发展，最终改善大脑健康。慢性压力是神经精神疾病的一个众所周知的风险因素，但越来越多地被发现与抑郁症的发生有关。长期暴露于压力会引发下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度活跃，导致人类皮质醇过多，啮齿动物皮质酮分泌过多。皮质醇/皮质酮水平的长期升高会损害多个脑区的正常生理功能，这些区域参与情绪调节和情绪处理。尽管针对HPA轴的药物干预，或使用单胺神经递质和氯胺酮的药物为抑郁症提供了有前景的治疗方法，但它们的临床疗效可能有限，并引发若干副作用。因此，详细阐明慢性压力与抑郁症之间的联系对于抗击该疾病具有重要意义。据报道，越来越多的证据表明海马体是慢性压力的关键靶点。临床研究表明，慢性压力导致海马体体积显著减少，这与抑郁患者观察到的萎缩表型相关。此外，慢性压力被报道会减少海马神经发生，改变神经元电生理特性，并干扰动物模型海马体中与抑郁相关的信号通路。海马体中的若干特定基因也与压力相关抑郁症相关。然而，可能在抑郁症发展中起因果作用的海马分子变化仍然难以捉摸。腺苷环化酶（ADCYs）是独特的酶，催化从三磷酸腺苷（ATP）生成环腺苷单磷酸（cAMP）。ADCYs的激活被发现与患者的抗抑郁反应相关，以及全基因组关联研究（GWAS）都提出了ADCY3、ADCY7和ADCY8在抑郁症中的作用。然而，海马ADCY是否以及如何导致抑郁症值得深入研究。工作模型（摘自Advanced Science ）
本文提供了证据表明，背侧CA1（dCA1）神经元中的Adcy8在调控小鼠抑郁样行为中起关键作用。慢性应激可选择性下调 dCA1 区神经元中 Adcy8 的表达水平。在钙调蛋白依赖性蛋白激酶 Ⅱ 阳性（CaMKII⁺）神经元中条件性敲除 Adcy8 的小鼠（Adcy8CaMKII-CKO 小鼠），表现出明显的抑郁样行为。进一步分析发现，Adcy8CaMKII-CKO 小鼠的 dCA1 区神经元在应激状态下的钙信号减弱，同时神经元兴奋性及谷氨酸能神经传递功能下降。通过转录组测序筛选分子机制发现，B 类 G 蛋白偶联受体，甲状旁腺激素 2 受体（PTH2R）在 Adcy8CaMKII-CKO 小鼠海马体中的表达水平显著降低。敲低海马体中 Pth2r 基因的表达，同样会抑制 dCA1 区神经元的兴奋性、降低谷氨酸能神经传递功能，并诱导小鼠出现抑郁样行为。最后，在 Adcy8CaMKII-CKO 小鼠海马体中过表达 PTH2R，可恢复 dCA1 区神经元的兴奋性与神经传递功能，并缓解其抑郁样行为。此外，向小鼠脑内持续输注 PTH2R 的内源性配体 TIP39，也能在 Adcy8CaMKII-CKO 小鼠中产生抗抑郁效应。综上，本研究揭示了 Adcy8 在调控神经元兴奋性、谷氨酸能神经传递及抑郁样行为中的全新作用，而这一作用可能是通过调控 TIP39-PTH2R 信号通路实现的。
https://doi.org/10.1002/advs.202512170
2025-12-19
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