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狼疮性肾炎（LN）以含DNA免疫复合物（IC）的积聚为特征，是系统性红斑狼疮（SLE）患者死亡的主要原因。尽管越来越多的证据表明CD103+ T细胞在塑造局部组织免疫微环境中发挥核心作用，但驱动LN中该细胞分化的机制在很大程度上仍未阐明。
2025年12月12日，苏州大学温振科独立通讯在PNAS在线发表题为“Glomerular endothelial cells eliminate nicotinamide adenine dinucleotide to instruct CD103+ T cells in human lupus nephritis”的研究论文。该研究在SLE患者的肾脏中发现CD4+CD103+ T细胞频率升高。重要的是，来自人类LN组织的肾小球内皮细胞（EC）可通过上调B淋巴细胞诱导成熟蛋白1（Blimp-1）来促进CD4+CD103+ T细胞的分化。在人源化SLE嵌合体中，对CD4+ T细胞中的Blimp-1进行基因敲低可降低肾脏CD4+CD103+ T细胞的频率并减轻LN。
从机制上看，由SLE患者循环DNA触发的LN相关内皮细胞，通过cGAS-STING信号通路表现出CD38表达升高。这通过外泌体依赖的机制促进了CD38向CD4+ T细胞的转移，导致CD4+ T细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平耗竭。由此产生的NAD+耗竭损害了PARP1介导的早期生长反应蛋白1（EGR1）的ADP-核糖基化，进而增强了Blimp-1的转录并促进了CD103+ T细胞的分化。靶向cGAS/STING-CD38-EGR1轴可有效减少人源化SLE嵌合体中肾脏CD103+ T细胞的积聚并抑制LN进展。因此，内皮细胞通过促进NAD+耗竭来驱动CD103+ T细胞分化，这揭示了LN发病的细胞机制，并为人类LN的临床治疗提供了一个潜在的治疗靶点。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官系统的自身免疫性疾病。其主要致病机制涉及免疫复合物（IC）的过度生成与继发沉积。免疫复合物的沉积可引发肾脏的形态学改变与功能障碍，此病症称为狼疮性肾炎（LN），其特征为严重的肾小球损伤，是系统性红斑狼疮患者最主要的死亡原因。进入并定植于非淋巴组织的记忆T细胞可发挥组织特异性效应。具体而言，表达CD103的T细胞，常被称为组织驻留记忆（Trm）细胞，它们定居于非淋巴器官，与循环池细胞不同，并在介导局部免疫应答中发挥关键作用。这类细胞以表达CD69/CD49a、缺乏外迁相关分子（如S1PR1）为特征，保持局部定位并能对病原体作出快速反应。尽管具有保护作用，但异常活化的CD103+ T细胞可在过敏和自身免疫中介导局部炎症。事实上，由过敏原和自身免疫性物质触发的异常活化CD103+ T细胞，表现出可导致局部免疫应答和炎症损伤的致病功能。针对狼疮性肾炎的研究已在肾组织中鉴定出一群CD8+CD103+ T细胞，其能够分泌细胞因子、穿孔素和颗粒酶，并且在连续活检中检测到其克隆性持续存在，提示这些细胞参与了狼疮性肾炎的发病机制。因此，阐明其分化机制可能为疾病进展的治疗性调控提供可能。靶向cGAS/STING-CD38-EGR1轴可有效缓解LN疾病（图片源自 PNAS ）CD103+ T细胞的分化受组织微环境中基质元件交互作用的塑造。肾小球血管内皮细胞（EC）构成了循环免疫细胞与局部组织之间的关键界面，介导抗原特异性T细胞的募集、白细胞跨内皮迁移，并且尽管其并非专职抗原呈递细胞（APC），仍能参与免疫活化。微血管内皮细胞可激活Notch1信号通路，调节自身免疫性血管炎中的致病性T细胞分化，此类功能具有组织特异性和微环境依赖性。在狼疮性肾炎中，沉积于肾小球的免疫复合物可与内皮细胞结合，赋予其独特的免疫特性；然而，病理状态下的内皮细胞在驱动CD103+ T细胞发育中的作用尚不清楚。细胞代谢为细胞功能提供必需的能量和生物合成前体。免疫代谢，特别是在T细胞中，对其活化、增殖、分化和效应应答起着关键调节作用，并且在自身免疫中常出现失调。在系统性红斑狼疮中，T细胞表现出代谢重编程——包括糖酵解增强、脂质合并、谷氨酰胺分解和mTOR活化——从而促进Th17细胞分化。来自活动期系统性红斑狼疮患者的CD4+ 效应记忆T细胞过度表达GLUT1和CaMK4，而P2RX7信号则通过钙调磷酸酶依赖的TGF-βRII再表达促进CD103+ T细胞的生成。相反，外源性脂肪酸摄取受损则会限制CD8+CD103+ T细胞的持续存在。然而，代谢调节对狼疮性肾炎中CD103+ T细胞命运的贡献仍不明确。在本研究中，作者探讨了人类系统性红斑狼疮中肾脏CD103+ T细胞的分化，并确定了肾小球内皮细胞的积极参与。作者的机制研究揭示，人类狼疮性肾炎相关的内皮细胞促进了CD38的传递，导致CD4+ T细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平降低，继而通过调节EGR1的ADP-核糖基化上调了Blimp-1的表达。靶向cGAS/STING-CD38-EGR1轴有效抑制了系统性红斑狼疮中CD103+ T细胞的分化，从而减轻了人源化疾病嵌合模型中的疾病进展。这些发现不仅提供了致病机制，也为人类狼疮性肾炎的治疗确定了潜在靶点。https://doi.org/10.1073/pnas.2507422122
2025-12-19
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