颜宁课题组再发Cell！1个月时间内4篇高水平期刊

2020-06-17

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6月15日晚，颜宁团队和新南威尔士大学杨洪远团队合作，在Cell 《细胞》在线发表了题为“Structural Basis of Low-pH-Dependent Lysosomal Cholesterol Egress by NPC1 and NPC2”《低pH依赖的溶酶体胆固醇外向运输的结构基础》的研究论文。这项研究展示了胆固醇分子在NPC1和NPC2的介导下，从溶酶体腔内到溶酶体膜的转运过程，并首次揭示了NPC1蛋白功能对于pH值的依赖性。

这是继5月13日发2篇Nature及6月8日1篇PNAS后，颜宁团队的工作再次登上国际顶级期刊。

2020年6月8日，颜宁团队在PNAS 在线发表题为“Employing NaChBac for cryo-EM analysis of toxin action on voltage-gated Na+ channels in nanodisc”的研究论文，该研究介绍在洗涤剂胶束和纳米圆盘中NaChBac的单粒子冷冻电子显微镜（cryo-EM）分析。在两种条件下，NaChBac的构象与潜在灭活的NavAb的构象几乎相同。确定纳米光盘中NaChBac的结构使研究人员能够检查脂质双层中Nav通道的门控修饰剂毒素（GMT）。为了研究哺乳动物Nav通道中的GMT，该研究生成了一个嵌合体，其中Nav1.7的第二个电压感测域中S3和S4区段的细胞外片段替换了NaChBac中的相应序列。此解决方案可实现毒素对接的可视化。因此，NaChBac可以用作膜环境中GMT与Nav通道之间相互作用的结构研究的便捷替代品。

2020年5月13日，颜宁等团队在Nature 在线发表题为”Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1“的研究论文，该研究介绍了人类ACAT1的冷冻电子显微镜结构。每个protomer都由九个跨膜段组成，这些段包围了一个胞质通道和一个在预计的催化位点会聚的跨膜通道。结构指导的突变分析的证据表明，酰基辅酶A通过细胞质通道进入活性位点，而胆固醇可能从侧面通过跨膜通道进入。这种结构和生化特征有助于合理化ACAT1对不饱和酰基链的偏好，并提供对MBOAT家族中酶催化机制的见解。

该文第一作者为普林斯顿大学钱洪武博士，北大-清华生命科学联合中心Xin Zhao、西湖大学Renhong Yan为共同一作；颜宁教授为通讯作者，钱洪武博士为共同通讯。

2020年5月13日，颜宁等团队在Nature 在线发表题为”Structure and mechanism of human diacylglycerol O-acyltransferase 1“的研究论文，该研究利用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了分辨率为3.1Å人源DGAT1的同源二聚体结构，并通过结合酶活性实验，确定了酰基辅酶A（acyl-CoA）在DGAT1上的结合位点。

三酰甘油酯（triacylglycerol， TAG）是生命体中主要的能量储存物质，其合成过程主要有两种路径：3-磷酸甘油路径以及单酰基甘油路径。两种合成路径的最终一步都是二酰甘油酯（diacylglycerol，DAG）的酰基化从而产生TAG，而这一过程是由二酰甘油酰基转移酶（Diacylglycerol-O-Acyltransferase, DGAT）催化完成。

人体中有两种序列不同源的DGAT，分别为DGAT1和DGAT2。DGAT1 主要负责脂肪吸收及储存过程中TAG的合成，DGAT2则负责各组织及皮肤基本脂肪的平衡。

前期研究表明，DGAT1敲除的小鼠能保持正常的代谢，并且可以抵抗高脂肪饮食引起的肥胖，而DGAT2敲除的小鼠则由于皮肤脂肪的缺失在出生数小时内死亡。因此，DGAT1被认为是重要的治疗肥胖及糖尿病的药物靶点，各药物公司都有针对DGAT1抑制剂开发。

总的来说，这项研究中报道了首个人源DGAT1同源二聚体结构以及其底物acyl-CoA的结合位点，对于针对DGAT1靶点抑制剂开发有重要指导作用。另外，DGAT1的结构也将为MBOATs超家族中其他成员的结构及功能研究提供重要的信息。

该文第一作者为贝勒医学院博士生王列，普林斯顿大学钱洪武博士、贝勒医学院年寅博士，普林斯顿大学韩亦沫博士为共同一作。韩亦沫博士现为莱斯大学助理教授，年寅博士现为昆明动物所研究人员，贝勒医学院周鸣授和普林斯顿大学颜宁教授为共同通讯作者。

还记得当时发Nature时，颜宁教授也在微博上开玩笑的调侃说“19年是两篇Science背靠背，今年沾了周鸣和小武的光，两篇Nature背靠背，突然间又有发CNS的动力了：争取Cell背靠背只有Cell是个位数了，拖后腿”