第四军医大学院士团队，最新Nature Medicine！

2025-08-05

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讲述器官移植免疫应答

异种移植作为一种解决人类供体器官短缺问题的潜在方案，近年来受到广泛关注。基因编辑技术的发展使得猪器官（如心脏、肾脏和肝脏）成为临床移植的有力候选。然而，异种移植后免疫反应的复杂性，尤其是人类免疫细胞在移植器官中的动态变化，仍然是一个亟待解决的科学问题。本研究通过单细胞RNA测序和空间RNA测序技术，分析了接受猪肝移植的人类受者外周血和移植猪肝中的免疫细胞动态，旨在揭示异种移植后先天免疫细胞如何影响凝血和免疫反应，为优化免疫抑制策略提供理论依据。

第四军医大学王琳教授、窦科峰院士、陶开山联合成都中科奥格生物科技有限公司潘登科等研究人员通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间RNA测序技术，分析了接受猪肝移植的人类受者外周血和移植猪肝中的免疫细胞动态变化。他们发现外周血中T细胞逐渐激活，而移植猪肝中则以γδT细胞和耗竭T细胞的广泛浸润为主，同时鉴定出两种关键的单核细胞亚群（THBS1⁺和C1QC⁺），这些细胞可能通过调节凝血和诱导T细胞耗竭影响异种移植后的免疫反应。相关内容以“Immune cell landscape in a human decedent receiving a pig liver xenograft”为题发表在《Nature Medicine》上。

【主要内容】

图1研究设计与样本收集

研究团队在移植前、移植后2小时、1天、3天、5天、8天和10天收集外周血样本，并在移植后2小时和10天收集猪肝样本，用于单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间RNA测序分析。此外，图中还展示了受者接受的免疫抑制治疗方案，包括抗人T淋巴细胞球蛋白（ATG）、利妥昔单抗、依库珠单抗、依那西普、霉酚酸酯（MMF）和他克莫司（FK506）等药物的使用。流式细胞术检测结果显示，受者血清中抗猪IgG和IgM抗体水平未显著升高，表明移植后未产生明显的异种抗体反应。

图2外周血单个核细胞（PBMCs）的单细胞转录组景观

通过单细胞RNA测序分析了外周血单个核细胞（PBMCs）的主要细胞类型及其在移植后监测期间的动态变化。研究发现，T细胞在移植后逐渐增加，而B细胞因利妥昔单抗的使用而受到抑制。单核细胞在移植早期短暂增加后有所下降，但中性粒细胞在移植后持续增加。这些变化与常规血液检查结果一致，表明移植后先天免疫细胞（如单核细胞和中性粒细胞）在外周血中占主导地位，类似于肝移植后的早期免疫反应。

图3PBMCs中单核细胞亚群的鉴定

通过单细胞RNA测序鉴定了12个不同的单核细胞亚群，并基于特定标记基因（如THBS1、C1QC、IL-1B等）对这些亚群进行了分类。其中，THBS1⁺单核细胞在移植早期占主导地位，可能通过与血小板的相互作用调节凝血；C1QC⁺单核细胞在移植后期出现，可能通过诱导PD-L1表达促进T细胞耗竭。此外，图中还展示了单核细胞的分化状态和细胞轨迹分析，揭示了这些单核细胞亚群在移植后不同阶段的动态变化。

图4移植猪肝中单核细胞亚群的鉴定

研究发现，猪肝中的单核细胞主要来源于THBS1⁺、IL-1B⁺和C1QC⁺单核细胞。THBS1⁺单核细胞与血小板激活相关，可能通过THBS1-CD36信号通路促进凝血功能障碍；C1QC⁺单核细胞与抗原呈递和PD-1信号通路相关，可能诱导T细胞耗竭。此外，通过空间RNA测序和免疫荧光染色，研究确认了THBS1⁺单核细胞在猪肝血管区域的定位，并揭示了其与血小板的相互作用，进一步支持了其在凝血异常中的作用。

图5移植猪肝中T细胞的特征

研究发现，与外周血中的T细胞相比，猪肝中浸润的T细胞表现出独特的模式，主要以γδT细胞和耗竭T细胞为主，表明适应性免疫功能受损。γδT细胞在猪肝中显著扩张，但其比例仍低于正常肝脏中的水平。此外，图中还通过空间RNA测序和免疫组化染色揭示了耗竭T细胞在猪肝中的广泛浸润，进一步证实了移植后T细胞功能的抑制状态。

图6C1QC⁺单核细胞在猪肝中诱导T细胞耗竭

通过CellChat分析，研究发现C1QC⁺单核细胞与耗竭T细胞之间存在强烈的相互作用，可能通过分泌TGFB1和PD-L1（CD274）诱导T细胞耗竭。免疫荧光染色和空间RNA测序进一步确认了C1QC⁺单核细胞在猪肝中的定位及其与PD-L1表达的共定位，揭示了这些单核细胞在移植后通过PD-L1/PD-1信号通路调节T细胞功能的关键作用。

【全文总结】

本研究通过对接受猪肝移植的人类受者进行单细胞RNA测序和空间RNA测序分析，发现外周血中T细胞逐渐激活，而移植猪肝中则以γδT细胞和耗竭T细胞的广泛浸润为主，表明适应性免疫功能受损。此外，研究还鉴定出两种不同的单核细胞簇，即THBS1⁺单核细胞和C1QC⁺单核细胞，它们分别在移植早期和后期出现，并可能通过调节凝血和诱导T细胞耗竭影响异种移植后的免疫反应。这些发现揭示了先天免疫细胞在异种移植后可能发挥的双重作用，为未来进一步研究其具体机制并优化免疫抑制策略提供了重要线索。

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原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03860-y

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