复旦大学史颖弘等团队合作发现仑伐替尼治疗肝细胞癌产生耐药性的新机理

2025-12-25

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iNature

仑伐替尼是治疗晚期肝细胞癌（HCC）的一线药物，但其临床疗效因获得性耐药而受到严重限制。因此，挖掘能够逆转仑伐替尼耐药的治疗靶点，有望为实现更显著、更持久的治疗效果提供新策略。

2025年12月19日，复旦大学史颖弘、方圆、Tang Zheng、董琼珠共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“DNMT2-m5C-ACLY Axis Promotes Lenvatinib Resistance in Hepatocellular Carcinoma Through Histone Acetylation-Mediated Notch Pathway”的研究论文。本研究发现，与亲本细胞相比，仑伐替尼耐药细胞内的m5C修饰水平呈全面升高的趋势。DNA甲基转移酶2（DNMT2）作为RNA甲基转移酶，在lenvatinib耐药标本中显著上调，且与患者生存率较差相关。体外和体内实验均表明，DNMT2下调有效克服了lenvatinib耐药性，通过减少肝细胞癌细胞增殖并促进细胞凋亡，从而恢复药物敏感性。

在机制上，DNMT2与Y盒结合蛋白1（YBX1）共同作用，通过m5C修饰稳定下游腺苷三连磷酸柠檬酸裂解酶（ACLY）mRNA。该过程通过增加细胞内乙酰辅酶A水平并促进组蛋白乙酰化激活Notch信号通路，推动lenvatinib耐药性的进展。关键的是，在临床前多种模型中，采用药物抑制ACLY的活性并联合仑伐替尼治疗，不仅能增强对肝细胞癌的治疗效果，还可减轻肿瘤负荷。综上，本研究结果揭示了DNMT2-ACLY-Notch信号轴在仑伐替尼耐药过程中的核心作用，并提出了新的联合治疗方案，以期改善肝细胞癌的治疗效果。

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肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，无论发病率还是死亡率均位列前列。临床上，约70%的患者在确诊时已处于中晚期，从而错失了根治性治疗的机会。仑伐替尼作为晚期肝细胞癌的一线标准治疗药物，具有相对理想的客观缓解率与疾病控制率。但该药物的临床应用面临着耐药性这一严峻挑战，耐药已成为限制其治疗效果的关键瓶颈。因此，阐明仑伐替尼耐药的分子机制、挖掘新的治疗靶点，对于改善肝细胞癌患者的预后至关重要。

近年来，RNA表观遗传修饰与癌症之间的关系日益受到关注。这些修饰影响剪接、核定位、稳定性和翻译等多种过程，从而调节重要的细胞活动。具体来说，m5C修饰是指将活性甲基添加到胞嘧啶残基上。该修饰广泛存在于信使RNA（mRNA）、核糖体RNA（rRNA）和转运RNA（tRNA）中，并由甲基转移酶（写作者）、去甲基转移酶（橡皮擦）和读者蛋白动态调控。许多研究记录了m5C修饰与多种癌症治疗耐药性之间的关联。然而，目前尚无专门研究m5C修饰与肝细胞癌中lenvatinib耐药性之间的关系。

乙酰辅酶A（Ac-CoA）在代谢与染色质重塑的交汇处占据核心位置。它由柠檬酸酯或醋酸盐等前体合成，形成了整合三大主要营养素——碳水化合物、脂质和蛋白质——的关键枢纽。此外，Ac-CoA在细胞核内作为乙酰供体，参与组蛋白乙酰化并调控基因表达。在癌细胞中，腺苷三连酸柠檬酸裂解酶（ACLY）负责将线粒体来源的柠檬酸转化为辅酶A，并通过复杂的调控网络促进异常增殖。药物ACLY抑制剂作为有前景的抗癌药物引起了越来越多的关注。

DNMT2和ACLY的共表达与HCC患者的预后较差有关（摘自Advanced Science ）

本研究建立了对lenvatinib耐药的HCC细胞系，并观察到这些耐药细胞中m5C修饰水平的整体升高。研究进一步发现，DNA甲基转移酶2（DNMT2）是调控仑伐替尼耐药性的上游分子，且DNMT2的高表达与患者较差的生存预后相关。从作用机制来看，DNMT2介导的m⁵C修饰可通过Y盒结合蛋白1（YBX1）依赖性的方式，调控ACLYmRNA的稳定性与表达水平，进而升高下游Notch信号通路组分的关键组蛋白乙酰化修饰水平。值得注意的是，在临床前模型中，采用药物抑制ACLY的活性并联合仑伐替尼治疗，可显著增强对DNMT2高表达耐药肝细胞癌细胞的杀伤效果。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202515931

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