Adv Sci丨上海交通大学李青峰等团队揭示了再生衰竭背后的隐藏机制

2025-09-25

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iNature

皮肤的层状结构在再生过程中需要高度复杂的组织协调。长期皮肤扩张治疗的临床需求尚未得到满足，其根源在于有限的再生能力，但由于缺乏合适的动物模型，其潜在机制仍不清楚。

2025年9月17日，上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰、Liu Caiyue，中国科学院上海营养与健康研究所张亮、汪思佳共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Mechanical Stretch-Induced Interlayer Coordination between MMP2 and COL17A1 Exacerbates Regenerative Exhaustion in Skin”的研究论文。该研究建立了一个基于小鼠头皮的机械拉伸模型，以模拟临床长期皮肤扩张。

长期皮肤扩张会逐渐导致滤泡间表皮干细胞走向不可逆的再生衰竭状态，其特征是增殖、分化、粘附和活性受损。从机制上讲，机械应力诱导的MMP2在真皮层中的积累会介导细胞外基质的周转从沉积转变为降解，从而损害干细胞活性，破坏微环境的完整性，并同时触发中间层COL17A1的蛋白水解。通过基因过表达或使用蛋白酶抑制剂马立马司他来恢复COL17A1，足以缓解再生衰竭。在患者皮肤样本中，COL17A1 水平始终与 ECM 完整性和再生潜力相关。该研究结合此结果，建立了一个由拉伸引起的皮肤扩张模型，揭示了再生衰竭背后的隐藏机制，并提出了马立马司他药物再利用的设想。该研究提出，恢复 COL17A1 水平可为皮肤扩张疗法带来临床益处。

实现实体器官的可控原位再生仍然是一项重大的临床挑战。组织扩张疗法是皮肤缺损的一线治疗方法，它利用皮肤的机械响应再生能力，通过可控的过度拉伸来刺激生长并生成新皮肤。这种方法是临床上少数几种可用于人体实体器官原位再生的方法之一。然而，在长期扩张 (LTE) 过程中，皮肤承受持续机械刺激的再生能力会减弱，导致再生衰竭 (RE) 引起的坏死、破裂和功能衰竭等并发症。这些问题不仅限制了该疗法的成功率并阻碍了自体皮肤移植，也使 LTE 成为研究机械驱动皮肤再生中 RE 机制的宝贵模型。此外，开发延缓再生衰竭的策略是再生医学领域的当务之急，尤其对于世界各地的整形外科医生而言。

协调全层皮肤再生仍然是再生医学的难题之一，因为它需要在保留皮肤脆弱的机械性能的同时，协调不同层面的修复。这种复杂性源于富含干细胞的上皮、间质基底膜 (BM) 和富含基质的真皮中，调控再生的过程各不相同且不同步，每个过程都受其自身谱系特异性特征的调控。作为一种缺乏基质的结构，紧密结合的表皮通过半桥粒 (HDs) 和整合素锚定在基底膜上，而该层内的细胞则通过桥粒、黏附连接、间隙连接和紧密连接相互作用。这些结构特征使表皮干细胞能够通过调节其增殖、分化和运动来适应机械刺激或损伤。相比之下，干细胞缺乏的真皮成纤维细胞再生能力较弱，主要通过细胞外基质 (ECM) 的重塑和周转来维持组织稳态，这涉及胶原蛋白和弹性纤维的沉积、重排或降解，以维持基质的结构和功能。真皮微环境提供上皮支架和机械阻力，有助于干细胞行为和组织变形。机械稳态受损导致的再生不足会导致皮肤衰老、慢性不愈合伤口和皮肤疾病等问题，而这些问题通常与真皮微环境改变引起的上皮干细胞失调和耗竭有关。研究机械拉伸皮肤的再生过程，有助于深入了解不同皮肤成分之间的相互作用如何影响整体再生过程。

机械拉伸引起的短期再生反应已在体内得到广泛研究，揭示了上皮干细胞更新和分化的增加以及“拉伸反应”细胞簇的出现。这些过程由与细胞间粘附、肌动球蛋白细胞骨架以及EGF-MAPK-ERK和YAP-TEAD等信号通路相关的关键基因的激活驱动。尽管表皮具有这些再生效应，但在毛囊（HFs）中未观察到新生，真皮也表现出极少的增殖。相反，真皮区室经历了肌成纤维细胞的促纤维化转变和免疫细胞的募集，表明存在层特异性的再生反应。虽然这些发现突显了短期扩张下皮肤各层的不同行为，但对于长期组织扩张（LTE）如何影响表皮和真皮区室的全面了解仍然缺乏。一个主要的局限性是缺乏生理相关模型：大多数现有研究依赖于小鼠和大鼠的背部皮肤，由于其松散且冗余的特性，其扩张效率较低。这无法重现人体组织扩张中遇到的机械阈值和临床并发症。因此，LTE 诱导的再生衰退的潜在机制仍不清楚。

该研究构建了一个可靠的小鼠皮肤扩张模型，该模型位于C57BL/6J小鼠头皮下，有助于详细定义LTE过程。该模型能够精确评估表皮再生能力从充足到不足的动态转变。通过利用该模型，构建了一个全面的单细胞转录组图谱，阐明了RE的潜在机制。结果表明，拉伸会导致胶原蛋白降解失衡，而MMP2的分泌会导致骨髓完整性受损，导致COL17A1蛋白水解，并引发这种不可逆的衰竭状态。MMP抑制剂马立马司他治疗可减轻真皮胶原蛋白分解，并减轻拉伸介导的RE。在临床应用中，COL17A1蛋白水平也可作为ECM周转平衡和IFESCs再生潜力的可靠指标。这些见解促进了人们对拉伸介导的皮肤再生的时间和空间动态的理解，强调了 ECM 机械特性在表皮再生过程中维持 BM 完整性的重要性，并提出马立马司他是未来治疗 RE 的有希望的治疗候选药物。