Adv Sci丨浙江大学徐晓俊/管晓军研究证实了 PD 神经变性的时空异质性

2025-09-25

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iNature

帕金森病 (PD) 表现出临床和神经病理学的异质性，这可能是由不同的时空神经退行性模式驱动的。

2025年9月17日，浙江大学医学院附属第二医院徐晓俊、管晓军共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“MRI Epicenters Differentiate Spatiotemporal Patterns of Neurodegeneration in Parkinson's Disease”的研究论文。该研究利用基于连接的 MRI 震中模型，结合无监督聚类技术，识别 PD 中独特的退行性震中。

通过分析 278 名 PD 患者和 177 名健康对照者的横断面多模态 MRI 数据，该研究识别出两种不同的神经退行性震中模式。亚型 1 的震中主要位于小脑和中脑区域，伴有严重的运动症状和快速进展。亚型 2 的震中主要位于皮质和纹状体区域，进展较缓。这些模式已在一个由 66 名 PD 患者组成的独立队列中得到验证，并在纵向随访中显示出一致性。此外，本研究还开发了一个结合震中特征和结构连接特性的预测模型，可以准确预测个体化的神经退行性进展。空间相关性分析进一步揭示了帕金森病1型亚型与其他运动障碍（包括特发性震颤和多系统萎缩）之间的重叠中心分布，提示可能存在共同的病理机制。这些结果通过不同的中心驱动的神经退行性发展轨迹描绘了帕金森病的异质性，弥合了神经解剖学扩散模式与临床变异性之间的差距。这一新颖的框架不仅增进了对帕金森病神经病理复杂性的理解，还促进了个性化预后，并强调了基于连接性的中心作为帕金森病亚型分类和治疗靶向的有前景的生物标志物的重要性。

帕金森病 (PD) 是一种常见的进行性神经退行性疾病，其临床表现具有显著的异质性，包括不同的症状特征、进展速度和预后，提示存在不同的亚型。先前基于多领域症状对这些亚型进行分类的研究，已鉴定出在临床表现和进展方面存在显著差异的亚组。然而，这些分类严重依赖于主观的临床评估，未能捕捉到潜在的神经病理复杂性。因此，了解 PD 的神经病理异质性对于阐明其临床变异性和推进精准治疗策略至关重要。

PD 的临床多样性可能是由 α-突触核蛋白 (α-syn) 病理的差异性时空扩散所驱动的。α-syn 的朊病毒样扩散在 PD 的发病机制中起着核心作用，它始于早期神经退行性发生的特定脑区，随后在神经元网络中传播。当前的研究主要集中在探索帕金森病的普遍神经退行性机制，例如 Braak 的“自下而上”扩散假说。然而，随着患者临床差异性的认知逐渐被广泛接受，现有的单一模式难以解释这种异质性。一种新的双起源假说认为，帕金森病涉及不同的神经退行性模式，选择性地破坏特定的神经回路，从而导致临床异质性。然而，目前的证据主要来自动物模型和尸检研究，缺乏体内数据，这限制了人们对帕金森病临床-神经退行性联系的理解。

磁共振成像 (MRI) 提供了一种非侵入性的体内神经退行性量化方法。帕金森病的神经退行性病变，例如皮质变薄和深部脑核 (DBN)（如黑质 (SN)）的铁代谢异常，在人群水平上均有观察到。然而，这些差异并非在所有脑区同时发生，而是表现出显著的时空变异。最近，基于大脑内在连接的震中理论或许可以解释这种差异：神经退行性疾病可能始于一个特定的脑区，称为“震中”，然后在潜在连接模式的推动下“跨神经元”扩散到其他脑区。这种基于神经影像学、以连接为基础的震中模型已成功识别出潜在的疾病起始部位，并准确预测了痴呆和精神分裂症的神经生理进展。将其应用于帕金森病（PD）或许可以进一步阐明神经退行性疾病的起始部位及其跨神经元扩散。此外，MRI研究显示，不同帕金森病亚型的神经退行性过程在宏观体积、微观结构和代谢方面均存在显著差异。造成这种差异的原因之一可能是对神经退行性震中机制的理解不足，这可能是跨神经元扩散的驱动因素，并导致不同的神经退行性疾病模式。虽然近期数据驱动的聚类研究探索了帕金森病中神经退行性病变的不同模式，但它们主要侧重于识别受影响的脑区，而忽略了脑连接的关键作用——神经退行性病变扩散的基础，从而限制了对时空异质性的表征。因此，该研究旨在应用基于连接的震中模型和非监督聚类方法，识别帕金森病中潜在的异质性神经退行性震中，为进一步研究神经退行性异质性的时空模式奠定基础。

帕金森病的临床异质性除了在帕金森病患者中明显存在外，还常常与其他运动障碍混淆，这表明帕金森病与这些疾病之间存在共同但尚不明确的病理机制：例如，帕金森病和特发性震颤 (ET) 患者均可能出现震颤，而帕金森病和多系统萎缩 (MSA) 患者则存在各种运动和非运动症状。分析帕金森病与其他运动障碍患者神经退行性中心分布的相关性，或许可以揭示这些重叠临床症状背后共同的神经病理机制。

总而言之，该研究的核心假设认为帕金森病涉及不同的神经退行性中心，并通过独特的跨神经元传播机制驱动异质性的疾病轨迹。为检验这一假设，该研究进行了三项分析：首先，将基于连接性的中心模型应用于横断面数据，构建患者定制的中心图，通过无监督聚类分析识别帕金森病亚型特异性模式，并在独立队列中进行验证。其次，在纵向亚组队列中建立了一个预测模型，该模型结合个体特异性中心点和结构网络特征，以预测患者特异性的退变进展，并阐明亚型特异性的时空轨迹。最后，利用自旋校正空间相关性分析探索了帕金森病亚型与其他运动障碍（ET 和 MSA）之间的共享中心点分布，以探究潜在的神经病理学共性。