Adv Sci丨安徽中医药大学桂双英等人研究开发的多功能水凝胶平台可调控牙周微环境与组织再生，为牙周炎靶向治疗提供转化新策略

2025-09-01

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iNature

牙周炎是一种多因素炎症性疾病，涉及致病性生物膜形成、氧化应激增强和组织再生受损。除了其复杂的病理机制外，动态口腔微环境阻碍了药物的滞留，这也对牙周炎的有效治疗构成挑战。

2025年8月26日，安徽中医药大学桂双英、彭成军共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Smart Gated Hollow Mesoporous Silica Hydrogel for Targeting Endoplasmic Reticulum Stress and Promoting Periodontal Tissue Regeneration”的研究论文。该研究开发了一种抗菌、活性氧 (ROS) 清除和组织再生水凝胶系统 (HQUP@TF127)。

在这种三重功能的 HQUP@TF127 中，中空介孔二氧化硅纳米粒子上的活性氧响应看守者能够实现槲皮素（一种天然的抗炎成骨成分）的时空控制释放。抗菌成分 4-松油醇与温敏性 Pluronic F127 的共价连接延长了药物的滞留时间，从而确保药物能够深层渗透并清除龈下病原体。 HQUP@TF127 可恢复内质网稳态，并最大程度地发挥牙周膜干细胞的成骨潜能。在大鼠牙周炎模型中，HQUP@TF127 通过抑制炎症浸润和胶原降解有效抑制破骨细胞活化。微型计算机断层扫描 (Micro-CT) 分析证实了骨矿物质密度和牙周组织再生的增加。HQUP@TF127 解决了多因素病理和局部给药障碍，凭借其三重协同作用机制和局部给药优势，值得进一步开展转化研究。

牙周炎是一种常见的口腔疾病，其特征包括慢性牙龈炎症、临床附着丧失、牙周袋形成和不可逆的牙槽骨吸收。牙周炎是一个全球性的健康问题，给口腔保健带来了沉重的负担。牙周炎的病理机制主要涉及细菌感染和宿主的免疫反应。牙周病原体及其毒力因子引发的持续免疫炎症反应促进细胞因子的释放，导致局部活性氧 (ROS) 的持续积累。氧化应激和免疫炎症会加剧牙槽骨的吸收，并损害对牙周组织修复至关重要的牙周膜干细胞 (PDLSCs) 的功能。氧化应激和炎症会破坏 PDLSCs 的增殖和分化以及内质网 (ER) 的稳态。尽管龈下刮治在牙周炎治疗中发挥着关键作用，但它不足以根除牙周袋内的细菌感染、缓解免疫性炎症和清除过量的活性氧 (ROS)。此外，抗生素、抗炎药物和益生菌对促进牙周组织再生无效。

鉴于临床应用治疗的局限性，开发具有多功能治疗特性（包括抗炎和ROS清除特性）的创新局部给药系统势在必行，以重塑牙周微环境、促进组织再生并恢复牙周功能。作者的实验室先前开展的研究已开发出有前景的多功能给药系统，旨在有效治疗牙周炎。然而，在促进组织再生方面，与调控PDLSCs分化的研究相比，其内质网应激的纠正作用一直被研究界忽视。例如，α-酮戊二酸可以减轻软骨细胞内质网应激，促进软骨基质合成并抑制其降解，从而展现出显著的软骨保护和组织再生潜力。同时干预分化和内质网稳态将有助于增强组织再生能力。

槲皮素 (QU) 是一种广泛存在于食品和草药中的黄酮类化合物，因其显著的抗炎和成骨作用而备受关注，尤其是在牙周炎治疗领域。槲皮素可以抑制炎症相关的信号级联，例如 NF-κB 和 MAPK 通路，从而减少促炎细胞因子的释放，减轻局部免疫炎症反应。然而，由于 QU 溶解性差、生物利用度低且易受代谢降解的影响，其在牙周炎治疗中的临床应用面临挑战。传统纳米制剂如脂质体、PLGA纳米粒等虽然具有提高药物溶解度、降低毒性和降解速度的潜力，但药物释放控制困难、稳定性不足，限制了其在长期治疗中的应用。该研究采用比表面积大、孔隙率高的中空介孔二氧化硅纳米粒（HM）作为QU的载体，以提高药物负载量并优化递送效率。通过引入ROS敏感的硫缩酮（TK）基团，将甲氧基聚乙二醇（mPEG）负载到纳米粒表面堵塞孔道，从而抑制非特异性药物释放并提高QU的稳定性。该系统可在炎症微环境中响应ROS实现药物的可控释放，从而提高药物的生物利用度并增强疗效。

复杂而动态的口腔微环境，包括咀嚼运动、唾液冲洗和免疫系统介导的清除，会显著缩短药物在牙周组织中的滞留时间，从而降低治疗效果。牙周袋的不规则解剖结构不仅有利于病原微生物的粘附和增殖，还会加剧局部炎症反应，从而对药物的有效递送造成相当大的障碍。近年来，可注射水凝胶材料，尤其是功能性温敏水凝胶，因其能够延长药物在牙周袋内的滞留时间并增强其渗透至深部病变区域的能力而备受关注。因此，该研究以温敏水凝胶基质Pluronic F127为基体，将其与抗菌剂4-松油醇共价键合，制备了抗菌温敏水凝胶(TF127)。该复合物显著延长了药物在释放部位的滞留时间，并有效抑制了深部牙周袋中致病菌的生长。

该研究开发了一种多功能水凝胶平台，该平台由具有抗菌活性的TF127水凝胶组分以及抗炎、成骨和ROS响应纳米颗粒（HM-QU@PEG）组成，用于治疗牙周组织（HQUP@TF127）。在ROS过量产生的炎症微环境中，HM-QU@PEG快速释放QU，重塑炎症环境，缓解内质网应激（ERS），并抑制牙周干细胞（PDLSCs）凋亡。体外实验表明，TF127具有温敏性、自修复性和抗菌活性等特性，满足牙周药物递送的要求，同时对具核梭杆菌（F.n）和牙龈卟啉单胞菌（P.g）表现出显著的抗菌效果。在大鼠牙周炎模型中，HQUP@TF127通过减轻免疫炎症反应和胶原破坏有效抑制破骨细胞活化。总之，该研究通过抗菌、抗炎和促成骨作用的三重协同机制，实现了对牙周微环境和组织再生的调控，从而为牙周炎的靶向治疗提供了一种具有转化潜力的新策略。