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2026-01-28
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研究要点
本研究开发了一种负载于锐钛矿二氧化钛上的原子分散钯（Pd₁/TiO₂）光催化剂，首次在室温、常压（1 bar Ar）、可见光（410 nm）照射下，实现了以重水（D₂O）为氘源的氮杂芳烃直接氢同位素交换反应，成功合成了多种氘代产物，最高氘代率可达99%（图1）。通过系统性的机理研究，团队揭示了光生电子诱导形成的部分还原态原子分散钯（Pdᵟ⁺，0<δ<2）是催化活性中心，其通过不同于传统纳米颗粒或团簇的独特路径活化C(sp²)-H键，并与D₂O完成H/D交换。该方法成功应用于62种氮杂芳烃底物（包括多种药物分子）的氘代，并完成了公斤级的放大合成，显著降低了D₂O的使用当量（摩尔比降至19.7），为药物研发与材料科学领域提供了一种高效、低成本、安全且可规模化的新型氘代技术。
图1. 催化体系示意图
研究背景
氘作为氢的稳定同位素，在制药工业、材料科学及生命科学研究中具有不可替代的价值。氘代能够改变化合物的药物代谢动力学和药效学性质，首款氘代药物Austedo（氘代丁苯那嗪）的获批即是明证。据统计，在新药分子中，含氮杂环结构占比高达82%，其中吡啶、嘧啶等氮杂芳烃尤为常见。因此，发展一种高效、经济、适用于复杂氮杂芳烃的氘代方法，是制药工业的迫切需求。
传统氘代方法往往涉及多步预官能化和去官能化过程，或对不饱和前体的还原，步骤繁琐。相比之下，直接氢同位素交换反应（HIE）是一种更为直接和高效的策略。然而，现有HIE方法大多面临严峻挑战（图2）：均相催化体系常依赖昂贵氘源（如D₂、C₆D₆、C₂H₅OD）和金属配合物，且催化剂难以分离；非均相催化体系虽在D₂O中取得进展，但往往需要高温（≥120°C）、高压氢气（20 bar） 等苛刻甚至危险的条件，且D₂O使用量巨大（通常摩尔当量>40），限制了其实际应用潜力。因此，开发一种能在温和条件下，以廉价D₂O为氘源，高效、选择性催化氮杂芳烃HIE反应的非均相催化剂，成为一个关键的科学与技术难题。
图2. 通过HIE过程合成氘代N-杂芳烃的催化体系
研究思路
1. 催化剂理性设计与精准合成
面对上述挑战，研究团队将目光投向具有高原子利用率和独特电子结构的单原子催化剂。他们设计并采用光沉积法，在自制的锐钛矿型TiO₂纳米颗粒表面，成功构筑了原子级分散的Pd物种，得到Pd₁/TiO₂-h催化剂。
通过球差校正高角环形暗场扫描透射电子显微镜、X射线吸收精细结构谱等一系列尖端表征技术（图3），研究人员确证了Pd以孤立单原子的形式存在，未观察到Pd纳米颗粒或大尺寸团簇。EXAFS谱图中仅在~1.51 Å处出现Pd-O配位峰，而无Pd-Pd峰，直接证明了Pd的原子级分散状态。XANES分析表明Pd的氧化态介于0和+2之间（Pdᵟ⁺）。这种独特的结构被认为是实现高效光催化HIE反应的基础。
图3. 催化剂的结构表征和催化活性
2. 优异的光催化氘代性能与独特活性位点验证
以2-氨基嘧啶在D₂O中的HIE为模型反应，Pd₁/TiO₂-h在410 nm可见光、室温、1 bar Ar条件下，实现了高达99%的氘代率（图3d）。一系列对照实验（无光、无催化剂、空气氛围、仅加Pd盐等）排除了热催化、均相催化等因素，确认反应是由光驱动的多相催化过程。
为了厘清活性位点的本质，研究团队进行了精心设计的对比实验。首先，他们制备了负载Pd纳米颗粒或小团簇的TiO₂催化剂。结果显示，无论是Pd纳米颗粒、Pd团簇，还是负载在其他半导体（金红石TiO₂、In₂O₃等）上的Pd物种，在相同温和条件下均完全没有HIE活性。这一 stark对比强烈暗示，原子分散的Pd位点可能是唯一有效的活性中心。
进一步地，通过调控Pd负载量并结合CO吸附红外光谱分析，他们发现氘代活性与单原子Pd位点的数量呈线性正相关（负载量≤1.0 wt.%时）。即使通过文献方法专门制备了仅含单原子Pd（不含团簇）的参比催化剂，其活性也与本工作的Pd₁/TiO₂-h相当。这些证据链共同证实：是原子分散的Pd位点，而非其聚集态形式，驱动了温和条件下的光催化HIE反应，这一现象在催化科学中尤为独特。
3. 反应机理的深度剖析
光生载流子的核心作用与反应路径
清除剂实验揭示了光生电子的关键角色（图3g）。添加电子捕获剂（如CCl₄，K₂S₂O₈）或可氧化中间体的试剂（如TEMPO）会完全猝灭反应，而空穴或羟基自由基清除剂则影响甚微。这表明光生电子从TiO₂的导带转移至原子分散的Pdᵟ⁺位点，原位生成部分还原的、富电子的Pd活性物种，进而启动C-H键的活化。
同位素标记动力学实验显示，C(sp²)-H键的活化是反应的决速步。开关光照实验则证明反应需要持续的光子输入以维持催化循环，暗示活性Pd位点经历了一个光驱动的氧化还原循环。光照开，活性物种生成并反应；光照关，循环中断。
原位谱学捕捉动态过程与活性位点确证
研究团队利用原位漫反射红外傅里叶变换光谱，直观追踪了反应过程中催化剂表面物种的动态变化（图4）。以CO为探针分子，他们观察到，光照后吸附在单原子Pd位点上的CO红外峰发生明显红移（从2068 cm⁻¹移至2023 cm⁻¹），这直接证明了光照下Pd位点获得了电子，电子密度增加，即形成了部分还原的活性Pdᵟ⁺物种。
更有说服力的是控制性CO中毒实验。通过部分吸附CO仅覆盖单原子Pd位点（而让可能存在的团簇位点仍被CO占据），催化剂仍保持高活性（95%氘代率）；若所有Pd位点（包括单原子和团簇）均被CO饱和，则反应完全被抑制。这强有力地证明，活性只来自于未被CO覆盖的单原子Pd位点，而非任何形式的Pd团簇或颗粒。
当以N-甲基吡咯为反应物进行原位DRIFTS观察时，光照下可看到芳环C-H键振动峰（3106 cm⁻¹）强度减弱，同时出现C-D键新峰（2264 cm⁻¹），直观展示了H/D交换的进行。而负载Pd纳米颗粒的催化剂在相同条件下无此变化。这些原位观测结果与催化性能数据完美互证。
基于以上发现，研究者提出了一个合理的催化循环机理（图4g）：可见光激发下，TiO₂产生的光生电子转移至单原子Pdᵟ⁺位点，形成部分还原的活性物种；该物种通过氧化加成活化吸附的氮杂芳烃的C(sp²)-H键；随后与D₂O发生H/D交换，并通过还原消除步骤生成氘代产物，同时释放Pd位点；空穴或羟基物种可能将Pd重新氧化至初始氧化态，完成循环。
图4. 机制探究
4. 广泛的底物适用性与公斤级合成验证
为了评估该光催化体系的普适性，研究团队测试了多达62种含氮杂芳烃化合物（图5, 6）。底物范围覆盖了五元环（吡咯、吲哚、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噻唑等）和六元环（吡啶、嘧啶、尿嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉等）氮杂芳烃，以及多种稠环结构。
令人印象深刻的是，该方法成功地对一系列结构复杂的药物分子和天然产物进行了直接氘代，例如褪黑素、利托那韦、伊马替尼、卡博替尼等。氘代主要发生在氮原子邻位的C(sp²)-H键上，部分底物在加热辅助下，苄位或导向基团邻位的C-H键也能发生交换。这充分证明了该催化体系对复杂药物分子中多种官能团具有良好的耐受性。
催化剂的实用性和可放大性是衡量其价值的关键。研究团队进行了一系列逐级放大的合成实验（图7）。首先，在250 mL玻璃光反应器中，将反应规模从0.1 mmol放大至158 mmol（放大1580倍），使用2.0 wt.% Pd/TiO₂-h和150 mL D₂O，无需外部加热（仅靠光照射升温至~65°C），首次运行即获得95%的氘代率。
更具突破性的是，他们实现了催化剂和D₂O的循环使用。在第二轮和第三轮放大合成中，使用上一轮回收的催化剂和D₂O，分别获得了97%和90%的氘代率。最终，仅消耗4.5升D₂O（249 mol），通过三轮制备，累计获得了1.157公斤（11.93 mol）高氘代率（90-99%）的2-氨基嘧啶-4,6-d₂产物，D₂O与反应物的摩尔比显著降低至19.7，远低于文献报道的>40的水平。催化剂在多次循环后，其单原子结构、晶相和Pd负载量均保持稳定，展现了优异的耐用性。
图5. N-杂芳烃的底物拓展
图6. 通过原子分散钯实现药物与天然产物的HIE反应
图7. 规模化的合成实践
小结
本研究成功开发了一种基于原子分散钯的光催化系统，实现了在室温、常压、可见光照射下，以廉价重水为氘源，对氮杂芳烃进行高效、直接的氢同位素交换。其核心创新在于揭示了原子分散Pd位点相较于其纳米或团簇形态，在光催化HIE反应中具有无可替代的独特活性，并通过机理研究阐明了光生电子诱导生成部分还原Pd活性物种的关键作用。
这项工作不仅提供了一种条件温和、操作安全、底物适用范围广、且具备公斤级合成潜力的实用化氘代新方法，极大地降低了氘代药物研发的成本与门槛；更重要的是，它通过多尺度表征与原位谱学技术的深度融合，从原子层次阐明了单原子光催化剂在复杂有机转化中的独特作用机制，为未来理性设计面向特定反应的单原子催化体系提供了宝贵的科学洞见。展望未来，此催化理念有望扩展至其他氢同位素标记反应或C-H键官能化反应，为绿色、可持续的精细化学品合成开辟新的道路。
原文详情
Jie Xu et al. Scalable light-driven deuteration of N-heteroarenes over atomically dispersed palladium. Nature Synthesis (2026).
